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Maladies à empreinte. Croisements interspécifiques cheval/âne. Croisement âne:jument = mulet Croisement cheval/ânesse = bardot. Même information génétique, mais phénotype différent. Modification de certains gènes selon qu’ils sont transmis par le mâle ou la femelle : empreinte parentale.

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- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
slide1

Maladies à empreinte

Croisements interspécifiques cheval/âne

  • Croisement âne:jument = mulet
  • Croisement cheval/ânesse = bardot

Même information génétique, mais phénotype différent

Modification de certains gènes selon qu’ils sont transmis par le

mâle ou la femelle : empreinte parentale

slide2

MALADIES SOUMISES A EMPREINTE

Embryon diploïde = 1 chromosome d’origine maternelle

1 chromosome d’origine paternelle

Expérience = embryon diploïde gynogénique (deux pronuclei femelles)

arrêt précoce du développement

petit embryon

tissus extra embryonnaires atrophiés

embryon diploïde androgénique (deux pronuclei mâles)

arrêt du développement

embryon pas développé

tissus extra embryonnaires quasi N

ROLE COMPLEMENTAIRE des GENOMES Paternel et Maternel

Maternel favorise le développement de l’embryon

Paternel favorise le développement des tissus extra embryonnaires

slide3

Les génomes paternel et maternel ne sont pas identiques =

empreinte parentale

Empreinte parentale = expression monoallélique de certains gènes,

dépendante de l’origine maternelle ou paternelle

  • un gène peut être soumis à empreinte seulement dans un tissu particulier
  • (placenta) ou à un moment particulier (développement embryonnaire)
  • Les gènes soumis à empreinte sont le plus souvent regroupés dans des
  • domaines chromatiniens particuliers qui sont contrôlés par
  • un centre d’empreinte ou centre d’inactivation
  • Ce centre d’empreinte va gouverner les gènes qui sont sous sa
  • dépendance et éventuellement les inactiver par méthylation

IC

slide4

Quand un gène est soumis à empreinte , il ne s’exprime que s’il est porté par

le chromosome paternel

ou

le chromosome maternel

IC

paternel

PWS

AS

IC

maternel

AS

PWS

Chromosome 15 q 11- q13

slide5

Une expression différentielle de certains gènes en fonction du parent transmetteur

• Cette expression parent spécifique est sous tendue par une méthylation différentielle au niveau de loci (DMR) qui peuvent être dans le gène ou à distance du gène

• La méthylation contrôle l'expression par son rôle dans la compaction de la chromatine, empêchant l'accès des protéines du complexe de transcription à leur site de liaison sur l'ADN ; les mécanismes mis en jeu pour assurer l'expression d'un seul allèle son variés

• Certaines DMR assurent le contrôle de l'expression de plusieurs gènes dans une même région.

slide6

CARACTERISTIQUES DE L’EMPREINTE

  • L’empreinte s’effectue dans la lignée germinale et doit être annulée
  • et relancée à chaque génération en fonction du sexe de l’individu
  • C’est le centre d’empreinte qui gouverne ce processus.
slide7

Fils

Mère

M

père

P

IC

M

P

IC

muté

slide8

M

+

P

M

P

SUJETS NORMAUX

+

M

M

SUJETS PWS

slide11

PRADER-WILLI

Période néonatale = Hypotonie sévère

Retard de croissance

Difficultés alimentaires

Vers 2 ans démarre une hyperphagie incontrôlée : obésité

Petite taille

Hypogonadisme

Retard mental léger à modéré

FREQUENCE 1/10000

slide14

Absence ou inactivation d’un ensemble de gènes de la région 15q12

du chromosome 15 PATERNEL

ANOMALIES GENETIQUES

1°/ Délétions = 70% des cas

IC

Paternel

IC

Maternel

2°/ Disomies = 28% des cas

IC

Maternel

IC

Maternel

3°/ Mutation du centre d’empreinte = 2% des cas

Quand le centre d’empreinte est muté, les cellules germinales perdent la possibilité de

donner l’épigénotype approprié. Dans ce cas l’enfant hérite de son père un chrom 15

avec un épigénotype maternel (de la mère de son père)

slide15

Hétérodisomie

MECANISMES DE LA DISOMIE

Méïose 1 : non disjonction

Méïose 2

fécondation

ou

ou

Sauvetage de la trisomie

slide16

MECANISMES DE LA DISOMIE

Isodisomie

Méïose 1

Méïose 2: non disjonction

fécondation

ou

Sauvetage de la trisomie

slide17

Absence ou inactivation d’un ensemble de gènes de la région 15q12

du chromosome 15 PATERNEL

ANOMALIES GENETIQUES

1°/ Délétions = 70% des cas

IC

Paternel

IC

Maternel

2°/ Disomies = 28% des cas

IC

Maternel

IC

Maternel

3°/ Mutation du centre d’empreinte = 2% des cas

Quand le centre d’empreinte est muté, les cellules germinales perdent la possibilité de

donner l’épigénotype approprié. Dans ce cas l’enfant hérite de son père un chrom 15

avec un épigénotype maternel (de la mère de son père)

slide18

Fils

Mère

M

père

P

IC

M

P

IC

muté

slide19

M

+

P

M

P

SUJETS NORMAUX

+

M

M

SUJETS PWS

slide20

ANGELMAN

  • RETARD MENTAL SEVERE
  • ABSENCE de LANGAGE
  • ACCES DE RIRE INAPPROPRIE « HAPPY PUPPETS »
  • MICROCEPHALIE
  • ATAXIE, CONVULSIONS
  • FREQUENCE = 1/20 000 naissances
slide22

ABSENCE DE CONTRIBUTION MATERNELLE DU GENE UBE3A

Seule la copie maternelle du gène UBE3A est active dans le SNC, alors que le

gène est biallélique dans tous les autres tissus.

ANOMALIES GENETIQUES

1°/ Délétions > 70% des cas

IC

Paternel

IC

Maternel

2°/ Mutation du gene UBE3A = 20% des cas

3°/ Disomies = 5% des cas

IC

Paternel

IC

Paternel

slide23

1°/ Délétions > 70% des cas

2°/ Mutation du gene UBE3A = 20% des cas

3°/ Disomies = 5% des cas

4°/ Mutation du centre d’empreinte = 2%

slide24

ANALYSE MOLECULAIRE

1°/ ANALYSE DE METHYLATION

  • Plusieurs gènes de la région 15q11-q13 sont connus pour avoir une
  • méthylation différente en fonction de l’origine paternelle ou
  • maternelle du gène.
  • - Le gène le plus utilisé est le gène SNRPN = allèle maternel méthylé
  • allèle paternel non méthylé
  • Technique de Southern : Sonde SNRPN
          • Enzymes sensibles à la méthylation
slide25

Not I ne coupe pas quand l’ADN est méthylé

AS : délétion, UPD, mutation IC

Paternel NON méthylé

Paternel NON méthylé

SNRPN

Hpa I

Hpa I

PWS : délétion, UPD, mutation IC mais pas mutation UBE3A

Maternel méthylé

Maternel méthylé

SNRPN

slide27

1°/ ANALYSE DE METHYLATION

2°/ RECHERCHE DE DELETION PAR FISH

Sonde du 15q11- q13

3°/ DISOMIE UNIPARENTALE

Microsatellites (marqueurs polymorphiques de la région)

ANGELMAN

4°/ Recherche de mutations du gène UBE3A

Autosomique dominant

Récurrence 50%

slide29

1°/ ANALYSE DE METHYLATION

2°/ RECHERCHE DE DELETION PAR FISH

Sonde du 15q11- q13

3°/ DISOMIE UNIPARENTALE

Microsatellites (marqueurs polymorphiques de la région)

ANGELMAN

4°/ Recherche de mutations du gène UBE3A

Autosomique dominant

Récurrence 50%

slide30

(CTT)10

(CTT)9

(CTT)7

(CTT)11

(CA)8

(CA)12

(CA)7

(CA)9

(CTT)7

(CTT)11

(CA)9

(CA)7

Hétérodisomie paternelle

slide31

1°/ ANALYSE DE METHYLATION

2°/ RECHERCHE DE DELETION PAR FISH

Sonde du 15q11- q13

3°/ DISOMIE UNIPARENTALE

Microsatellites (marqueurs polymorphiques de la région)

ANGELMAN

4°/ Recherche de mutations du gène UBE3A

Autosomique dominant

Récurrence 50%

slide32

CONSEIL GENETIQUE

DELETION et UNIDISOMIE PARENTALE PWS et AS

Délétions : - Risque de récurrence n’est pas > Population générale

- Anomalie sur une gamète

- Risque : Mosaïque germinale

Disomie parentale : -Risque d’avoir un autre enfant atteint est peu

élevé si caryotype est normal

- Si le caryotype est anormal : DPN proposé

( translocation induit un risque de réarrangement

meïotique et de non-disjonction )

MUTATION OU DELETION DU CENTRE D’EMPREINTE

- risque de 50% ( si il y a changement de sexe)