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Thérapie ciblée cancers colorectaux

Thérapie ciblée cancers colorectaux. Mohamed GASMI AJGODIM 14 mai 2013. Le concept de cible Mécanismes impliqués dans l’oncogenèse. Indépendance vis-à-vis des signaux de prolifération Perte de contrôle du cycle cellulaire Perte des capacités de mort cellulaire programmée (apoptose)

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  1. Thérapie cibléecancers colorectaux Mohamed GASMI AJGODIM 14 mai 2013

  2. Le concept de cibleMécanismes impliqués dans l’oncogenèse • Indépendance vis-à-vis des signaux de prolifération • Perte de contrôle du cycle cellulaire • Perte des capacités de mort cellulaire programmée (apoptose) • Acquisition du phénotype d’immortalité des lignées cellulaires • Développement de capacités d’invasion et de métastase • Mise en place d’une angiogenèse spécifique à la tumeur

  3. Chimiothérapie : comment progresser • En intensifiant les chimiothérapies actuelles • Augmenter la Dose Intensité de chaque drogue • Augmenter le nombre de drogues combinées • En identifiant les mécanismes de résistance • Facteurs prédictifs de réponse à la CT • En agissant sur les nouvelles cibles thérapeutiques

  4. Différence entre « chimiothérapie »et « thérapie ciblée • Chimiothérapie • cytotoxique, dont le mode d’action commun est l’inhibition de la prolifération cellulaire par le blocage de la division cellulaire • Non spécifique de la cellule tumorale • Efficacité = différentiel cellules tissus sains et cellules tumorales • Thérapie ciblée • Cible thérapeutique une ou plusieurs voies biologiques fortement impliquées dans l’oncogenèse.

  5. Thérapies cibléesClassification • En fonction de la cible thérapeutique : • VEGF et VEGFR (VascularEndothelialGrowth Factor Receptor) • HER1 (HumanEpidermalgrowth factor Receptor-1) ou EGFR (EpidermalGrowth Factor Receptor) • HER2 (HumanEpidermalgrowth factor Receptor-2) ou (erbB-2) • Puis en fonction de la nature de la molécule : • Anticorps monoclonaux (-mab) • Inhibiteurs des Tyrosine Kinases couplées aux récepteurs (-tinib) • Récepteur soluble (-ercept)

  6. Les différents typesd’Acmonoclonal de synthèse Anticorps 100% murin. Suffixe « omab» Ex : Muromomab, Ac anti CD3 initialement utilisé contre le rejet de greffe Anticorps chimérique : 30% murin – 70% humain (Fragments constants des chaines lourdes et légères). Suffixe « ximab» Ex : Cetuximab, infliximab Anticorps humanisé : 10% murin (parties hypervariables des chaines lourdes et légères) - 90% humain. Suffixe « zumab» Ex : Bevacizumab, trastuzumab. Anticorps 100% humain. Suffixe « mumab » Ex : Panitumumab, Adalimumab

  7. Implications de l’EGFR • Récepteur du facteur de croissance épidermique • Exprimé dans de nombreuses tumeurs solides (CCR > 80 % ) • Mitogène potentiel puissant • Activation : rôle dans la progression tumorale • Associé à un mauvais pronostic et une moindre réponse à la CT

  8. EpidermalGrowth Factor Receptor (EGFR)

  9. Thérapies ciblées Anti-EGFR

  10. Thérapies ciblées Anti-EGFR • Objectif : Bloquer le signal • neutraliser le récepteur(Anticorps monoclonaux) • bloquer la propagation du signal à partir du récepteur(Inhibiteurs de Tyrosine Kinase) Cetuximab Panitumumab Erlotinib Gefitinib

  11. Thérapies ciblées Anti-EGFR • Anticorps Anti-EGFR : • Cetuximab (Erbitux®, MerckKGaA) • Panitumumab (Vectibix®, Amgen) • Inhibiteurs de Tyrosine Kinase : • Erlotinib (Tarceva®, Roche) • Gefitinib (Iressa®, AstraZeneca)

  12. Cetuximab

  13. Qu’estcequeKras ?

  14. Survie sans progression n=88 pts Survie globale n=88 pts NM NM M M 1.00 1.00 p = 0.0001 p=0.026 0.75 0.75 Survival probability 0.50 Survival probability 0.50 0.25 0.25 0.00 0.00 0 10 20 30 0 20 40 60 80 100 Semaines Mois Mutations KRAS et réponse au Cetuximab Lièvre et al. J Clin Oncol 2008; 26: 374-9

  15. Folfiri ± Erbitux: CRYSTAL Phase III internationale évaluant l’efficacité et la tolérance de l’association Erbitux+Folfiri vs Folfiri en 1ère ligne de traitement du CCRm 1217 patients inclus entre octobre 2004 et août 2005 CCRm L1 EGFR + R Groupe A: Erbitux + FOLFIRI Erbitux: Dose de charge: 400mg/m² Doses hebdo suivantes:250 mg/m² Groupe B: FOLFIRI Irinotécan 180 mg/m² 5FU 400 puis 2400 mg/m² IVP 46h + AcFolinique Toutes les 2 semaines Critère principal: survie sans progression Population : 1198 patients analysés Van Cutsem et al. N Engl J Med 2009;360:1408-17

  16. 37% 63% Analyse du statut Kras : 1063 patients / 1198 ( 89 %)

  17. ESMO 2009

  18. ESMO 2009

  19. CRYSTALTolérance (effets secondaires de grades 3-4) Van Cutsem et al. N Engl J Med 2009;360:1408-17

  20. CRYSTALTolérance (effets secondaires de grades 3-4) Van Cutsem et al. N Engl J Med 2009;360:1408-17

  21. CRYSTALTolérance (effets secondaires de grades 3-4) Van Cutsem et al. N Engl J Med 2009;360:1408-17

  22. Folfox ± Erbitux : OPUS Phase II multicentrique européenne évaluant l’efficacité et la tolérance de l’association Erbitux+Folfox vs Folfox en 1ère ligne de traitement du CCRm 337 patients inclus entre juillet 2005 et mars 2006 CCRm L1 EGFR + R Groupe A: Erbitux + FOLFOX Erbitux: Dose de charge: 400mg/m² Doses hebdo suivantes:250 mg/m² Groupe B: FOLFOX Oxaliplatine 85 mg/m² 5FU 400mg/m² bolus puis 600 mg/m² perfusion continue en 22h (J1 et J2) Ac Folinique (200mg/m² J1 et J2) Toutes les 2 semaines Critère principal: réponse objective Bokemeyer, et al. J Clin Oncol 2009;26:663-71

  23. Analyse du statut Kras : 43 % 57% 315 patients / 337 ( 93,4 %) ESMO 2009

  24. ESMO 2009

  25. ESMO 2009

  26. OPUS Tolérance (effets secondaires de grades 3-4) Bokemeyer, et al. J Clin Oncol 2009;26:663-71

  27. OPUS Tolérance (effets secondaires de grades 3-4) Bokemeyer, et al. J Clin Oncol 2009;26:663-71

  28. OPUS Tolérance (effets secondaires de grades 3-4) Bokemeyer, et al. J Clin Oncol 2009;26:663-71

  29. Panitumumab

  30. Objectif principal : SSP selon le statut KRAS Objectifs secondaires : SG, taux de RO, durée de réponse, temps jusqu’à réponse, tolérance Population de l’étude étude initialement prévue chez tous les patients amendée pour une analyse selon le statut KRAS statut KRAS déterminé chez 93 % des patients Panitumumab en 1ère ligne : étude PRIME FOLFOX4 2 semaines L1 CCRm (n = 1 183) R FOLFOX4+ panitumumab 2 semaines ASCO GI 2010 - D’après Siena S et al., abstract 283 actualisé

  31. Panitumumab en 1ère ligne : étude PRIME Survie sans progression en fonction du statut KRAS KRAS sauvage 100 80 60 Pourcentage 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Mois Événementsn (%) Médiane(IC95) mois Panitumumab+ FOLFOX4 199 (61) 9,6 (9,2-11,1) FOLFOX4 215 (65) 8,0 (7,5-9,3) HR = 0,80 (IC95 : 0,66-0,97)p = 0,02 ASCO GI 2010 - D’après Siena S et al., abstract 283 actualisé

  32. Panitumumab en 1ère ligne : étude PRIME Survie sans progression en fonction du statut KRAS KRAS sauvage KRAS muté 100 80 60 Pourcentage 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Mois 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Événementsn (%) Médiane(IC95) mois Événementsn (%) Médiane(IC95) mois Panitumumab+ FOLFOX4 199 (61) 9,6 (9,2-11,1) Panitumumab+ FOLFOX4 167 (76) 7,3 (6,3-8,0) FOLFOX4 215 (65) 8,0 (7,5-9,3) FOLFOX4 157 (72) 8,8 (7,7-9,4) HR = 0,80 (IC95 : 0,66-0,97)p = 0,02 HR = 1,29 (IC95 : 1,04-1,62)p = 0,02 ASCO GI 2010 - D’après Siena S et al., abstract 283 actualisé

  33. Panitumumab en 1ère ligne : étude PRIME Survie globale en fonction du statut KRAS KRAS sauvage 100 80 60 Pourcentage 40 20 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Mois Événementsn (%) Médiane(IC95) mois Panitumumab+ FOLFOX4 165 (51) 23,9 (20,3-28,3) FOLFOX4 190 (57) 19,7 (17,6-22,6) HR = 0,83 (IC95 : 0,67-1,02)p = 0,07 ASCO GI 2010 - D’après Siena S et al., abstract 283 actualisé

  34. Panitumumab en 1ère ligne : étude PRIME Survie globale en fonction du statut KRAS KRAS sauvage KRAS muté 100 80 60 Pourcentage 40 20 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Mois 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Événementsn (%) Médiane(IC95) mois Événementsn (%) Médiane(IC95) mois Panitumumab+ FOLFOX4 165 (51) 23,9 (20,3-28,3) Panitumumab + FOLFOX4 152 (69) 15,5 (13,1-17,6) FOLFOX4 190 (57) 19,7 (17,6-22,6) FOLFOX4 142 (65) 19,3 (16,5-21,8) HR = 0,83 (IC95 : 0,67-1,02)p = 0,07 HR = 1,24 (IC95 : 0,98-1,57)p = 0,07 ASCO GI 2010 - D’après Siena S et al., abstract 283 actualisé

  35. Panitumumab en 1ère ligne : étude PRIME Effets indésirables de grades 3 et 4 ASCO GI 2010 - D’après Siena S et al., abstract 283 actualisé

  36. Panitumumab en 1ère ligne : étude PRIME Effets indésirables de grades 3 et 4 ASCO GI 2010 - D’après Siena S et al., abstract 283 actualisé

  37. Panitumumab en 1ère ligne : étude PRIME Effets indésirables de grades 3 et 4 ASCO GI 2010 - D’après Siena S et al., abstract 283 actualisé

  38. Angiogenèse • Angiogenèse : développement de nouveaux vaisseaux à partir d’un réseau vasculaire préexistant • Hypothèse centrale – toute augmentation dans la taille de la tumeur doit être précédé par une augmentation de l’apport vasculaire. C’est la tumeur qui stimule la croissance de néo vaisseaux

  39. Angiogenèse et croissance tumorale Poon RT-P, et al. J ClinOncol 2001;19:1207–25

  40. Transduction du signal VEGF et ses effetspour la cellule endothéliale Shibuya M. Cell StructFunct 2001;26:25–35

  41. Thérapie cibléesAntiangiogéniques (« anti-VEGF ») • Objectif : Bloquer le signal • en neutralisant le facteur de croissance(Anticorps monoclonal, Récepteur soluble) • en bloquant la propagation du signal à partir du récepteur(Inhibiteurs de Tyrosine Kinase) Anticorps Anti-VEGF Récepteurs solubles VEGF VEGFR Inhibiteurs de Tyrosine Kinase

  42. Thérapie cibléesAntiangiogéniques(« anti-VEGF ») • Anticorps Anti-VEGF : • Bevacizumab(Avastin®, Roche) • Inhibiteurs de Tyrosine Kinase : • Sunitinib(Sutent®, Pfizer) • Sorafenib(Nexavar®, Bayer) • Récepteur soluble : • Aflibercept(VEGF-Trap, Sanofi-Aventis)

  43. Bevacizumab

  44. Bevacizumab en 1ère ligne méthodologie Étude de phase III, multicentrique, randomisée. 813 patients CCRM non résécables, 2 bras : IFL + placebo IFL + bevacizumab IFL = bolus 5-FU 500mg/m2acidefolinique 20mg/m2irinotecan 125mg/m2donnés 4/6 semaines Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

  45. résultats Bevacizumab en 1ère ligne méthodologie Étude de phase III, multicentrique, randomisée. 813 patients CCRM non résécables, 2 bras : IFL + placebo IFL + bevacizumab IFL = bolus 5-FU 500mg/m2acidefolinique 20mg/m2irinotecan 125mg/m2donnés 4/6 semaines Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

  46. IFL + bevacizumab IFL + placebo BEVACIZUMAB - CANCER COLORECTAL METASTATIQUE 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Médianesurvie sans progression (mois)IFL + placebo: 6,24 (95% CI: 5,59–7,66)IFL + bevacizumab: 10,55 (95% CI: 9,03–11,04)HR = 0,54 (95% CI: 0,45–0,66) p<0,00001 Probabilité d’être sans progression 6,2 10,6 0 10 20 30 Survie sans progression (mois) Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

  47. IFL + bevacizumab IFL + placebo BEVACIZUMAB - CANCER COLORECTAL METASTATIQUE Surviemédiane (mois)IFL + bevacizumab: 20,3 (95% CI: 18,46–24,18) IFL + placebo: 15,6 (95% CI: 14,29–16,99) vs Hazard ratio (HR) = 0,66 (95% CI: 0,54–0,81)p=0,00003 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Probabilité de survie 15,6 20,3 0 10 20 30 40 Survie (mois) CI = confidence interval Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

  48. Effets secondaires

  49. Perforation gastrointestinale (GI) • Bras IFL + bevacizumab • Pneumopéritoinesur ASP ne nécessitant pas de chirurgie * • Ulcèregastriqueperforé * • Perforation coliqueassociée à unecarcinose * • Perforation coliqueassociée à un abcès abdominal † • Occlusion du grêle, abcès et perforation du côlon transverse • Occlusion du grêle, nécroseiléale et perforation Les perforations gastro-intestinales, bienquepeufréquentesnécessitentune surveillance spécifique *Récupération, resté dans l’étude†Décédé Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

  50. Toléranceglobale IFL + placebo (n=397) IFL + bevacizumab(n=393) Patients (%) G3/4 74.0 84.9* Arrêt du Traitement 7.1 8.4 Décès à 60 jours 4.9 3.0 *p<0.01 vs placebo Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

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