Manuela Caruso Dipartimento di Pediatria Azienda Policlinico Università di Catania

1. DIABETE MELLITO IN ETA’ PEDIATRICA Manuela Caruso Dipartimento di Pediatria Azienda Policlinico Università di Catania

2. CLASSIFICAZIONE DEL DIABETE(American Diabetes Association) • Diabete tipo 1 oT1DM (diabete insulino-dipendente; diabete giovanile) • Diabete tipo 2 o T2DM (diabete non insulino-dipendente; diabete dell’adulto) • Tipi specifici di diabete (MODY; LADA; Diabete mitocondriale) • Diabete gestazionale

3. Diabete Tipo 1 (T1DM) Il diabete Tipo 1 è caratterizzato dalla carenza assoluta di insulina, dovuta alla distruzione autoimmunitaria delle beta-cellule pancreatiche, pertanto richiede necessariamente una terapia sostitutiva con insulina

4. T1DM - Tipico del bambino e dell’adolescente - Esordio brusco, spesso in concomitanza con malattie intercorrenti - Tendenza alla chetoacidosi - Produzione di insulina ridotta/assente - Patogenesi:autoimmunitaria - Terapia insulinica sostitutiva indispensabile T2DM - Tipico dell’adulto - Esordio a decorso lento, spesso asintomatico per lungo tempo - Scarsa tendenza alla chetosi - Produzione di insulina normale, o aumentata - Resistenza dei tessuti all’azione dell’insulina (insulino-resistenza) - Spesso associato all’obesità - Curabile con dieta ed antidiabetici orali CARATTERISTICHE DEL T1DM E DEL T2DM

5. EPIDEMIOLOGIA DEL T1DM • Incidenza in aumento • Rappresenta il 25% dei casi di diabete • Fattori razziali: più frequente nella razza caucasica • Fattori geografici: gradiente nord-sud

6. EPIDEMIOLOGIA DEL T1DM • In Europa l’incidenza più elevata si osserva nei paesi scandinavi (30-40 casi/100.000 anno) • L’incidenza minore si osserva in Grecia • In Italia l’incidenza è molto variabile: • Lombardia 7/100.000 anno • Sicilia 8-9/100.000 anno • Sardegna 30/100.000 anno

7. Incidenza del DMT1 per 100.000/anno (0-14 anni)

8. EZIOPATOGENESI DEL T1DM • Fattori genetici • Fattori ambientali • Fattori immunitari

9. FATTORI GENETICI DEL T1DM • Il T1DM è una malattia che si sviluppa in soggetti geneticamente predisposti: la predisposizione genetica è conferita da alcuni aplotipi HLA, cioè dalla presenza o dall’assenza di alcuni geni del sistema maggiore di istocompatibilità (MHC)

10. MARKERS GENETICI DI SUSCETTIBILITA’ AL T1DM • Rischio aumentato di sviluppare T1DM: aplotipo DR3, DR4, DQB1 (nonAsp57), DQA1 (Arg52) • Rischio ridotto di sviluppareT1DM: DR2, DQB 602

11. RISCHIO RELATIVO DI SVILUPPARE T1DM • Omozigoti DR3/DR3 = 10 • Omozigoti DR4/DR4 = 16 • Eterozigoti DR3/DR4 = 33 • Eterozigoti DR3/x = 3.3 • Eterozigoti DR4/x = 6.4

13. RISCHIO RELATIVO DI SVILUPPARE T1DM • Popolazione generale 1/400 • Nati da madre diabetica 1/66 • Nati da padre diabetico 1/40 • Fratelli di soggetto diabetico 1/12 – 1/35 • Fratelli HLA identici 1/4 • Gemelli monocoriali 1/2

14. FATTORI IMMUNITARI • Fenomeni umorali: presenza di anticorpi ICA (anticorpi antiβcellula), IAA (anticorpi anti-insulina), antiGAD (anticorpi anti-glutammico decarbossilasi) , IA2 (anticorpi anti-protein-tirosinfosfatasi) , ZnT8 (anticorpi anti Zinc Transporter 8) • Fenomeni cellulomediati: ↑ linfociti killers, ↑ linfociti T helper/suppressor • Insulite: infiltrato infiammatorio linfociti T attivati, linfociti B, macrofagi

15. Percentuali di positività anticorpale

17. FATTORI AMBIENTALI • Infezioni virali - coxsackie B1-B6 - virus della rosolia - cytomegalovirus - virus della parotite • Dati a favore del ruolo delle infezioni virali - dati anamnestici - stagionalità - isolamento del virus coxsackie B4 dal pancreas di un paziente - presenza di IFN-α nelle β cellule di pancreas di diabetici

18. PATOGENESI DEL T1DM Genotipo permissivo ↓ Fattore scatenante (insulto virale) ↓ Cellule presentanti antigeni nuovi/modificati ↓ Risposta autoimmune ↓ Distruzione delle β cellule ↓ DIABETE

20. EFFETTI DELL’INSULINA Fegato • Aumento del consumo di glucosio: stimolazione della glicolisi e della glicogenosintesi • Inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi • Stimolazione della sintesi degli ac.grassi • Inibizione della βossidazione Muscolo/Tessuto Adiposo - Stimolazione del trasporto del glucosio (Glut-1,-4) - Aumento del consumo del glucosio - Inibizione della lipolisi (tessuto adiposo) - Inibizione del catabolismo proteico nel muscolo

21. EFFETTI DELLA CARENZA DI INSULINA • Iperglicemia→Superamento soglia renale →glicosuria • Glicosuria → Diuresi osmotica→Poliuria • Poliuria →Disidratazione → Polidipsia • Difetto di utilizzazione del glucosio nelle cellule → - Aumento della fame - Astenia - Dimagramento • Uso di substrati energetici alternativi (lipidi) → - Produzione di corpi chetonici (acetone) - Acidosi - Chetonuria

22. DIAGNOSI DI T1DMSINTOMI E SEGNI • Polidipsia • Poliuria • Nicturia • Astenia • Dimagramento → - iperglicemia - glicosuria - chetonuria

23. CHETOACIDOSI DIABETCAALTERAZIONI METABOLICHE • Iperglicemia (>300 mg/dl) • Iperchetonemia (>3 mmol/l) • Acidosi metabolica (pH < 7.3 bicarbonati < 15 mEq/l) • Manifestazione d’esordio del T1DM • Complicanza nel decorso della malattia

24. FATTORI SCATENANTI LA CHETOACIDOSI DIABETCA • Infezioni • Dose di insulina inadeguata • Omissioni nelle somministrazioni • Esordio della malattia

25. CHETOACIDOSI DIABETCAQUADRO CLINICO • Polidipsia • Poliuria • Alito acetonemico • Vomito • Dolori addominali • Astenia • Obnubilamento del sensorio → Coma • Disidratazione • Respiro profondo e frequente (respiro di Kussmaul)

27. CHETOACIDOSI DIABETCA La chetoacidosi diabetica è un’emergenza medica, dovuta ad una condizione dismetabolica grave che può evolvere sino al coma e alla morte se non trattata tempestivamente ed adeguatamente Cardini della terapia sono: • Idratazione • Terapia insulinica • Terapia elettrolitica • Alcalinizzanti (raramente)

28. CHETOACIDOSI DIABETICATERAPIA REIDRATANTE • 1°- 2° ora : 5-8 ml/kg/ora di NaCl 0.9% • Dalla 3° alla 24° ora: 2-2.5 ml/kg/ora • Quando la glicemia scende al di sotto di 250 mg% sostituire la fisiologica con glucosata (5-10%) • L’idratazione favorisce l’utilizzo dell’insulina endogena e aumenta il filtrato glomerulare

29. CHETOACIDOSI DIABETICA:TERAPIA INSULINICA • Glicemia > 250 mg% e/o pH < 7.25 : infusione e.v. di insulina alla dose di 0.1 U/kg/ora (0.05 se età < 5aa) • Glicemia < 250 mg% e/o pH > 7.25 : dose di insulina 0.05 U/kg/ora (0.03 se età < 5 aa) • La dose di partenza va modificata sulla base del monitoraggio della glicemia (ogni 1-2 ore) • L’infusione e.v. di insulina va proseguita sino a normalizzazione del pH e della chetonemia e scomparsa della chetonuria • La terapia insulinica permette l’utilizzazione del glucosio e di conseguenza blocca la chetogenesi, corregge l’acidosi e normalizza il metabolismo glucidico, protidico e lipidico

30. CHETOACIDOSI DIABETCATERAPIA ALCALINIZZANTE • Da evitare se pH > 7.10 • Se necessaria applicare la formula: BE (eccesso Basi) x kg peso x 0.05 • Somministrare con cautela: la correzione rapida dell’acidosi favorisce l’edema cerebrale

31. CHETOACIDOSI DIABETCATERAPIA CON ELETTROLITI • POTASSIO: somministrare (in presenza di diuresi) dalla 2°-3° ora, indipendentemente dal valore della kaliemia (no se iperkaliemia), alla dose di 0.1-0.2 mEq/kg/ora nei liquidi di infusione (50% KCl, 50% KPO4) • SODIO: se > 150 mEq/l utilizzare NaCl 0.45%

32. TERAPIA del T1DM Scopi della terapia sono: • Una crescita regolare • Lo svolgimento delle normali attività di un soggetto di pari età • Un normale sviluppo puberale • Una sopravvivenza più lunga possibile e libera dalle complicanze della malattia

33. COMPLICANZE • Acute → Metaboliche • Croniche → Macrovascolari → Microvascolari Retinopatia Nefropatia Neuropatia

35. TERAPIA del T1DM Obiettivo a breve termine della terapia, necessario per raggiungere gli scopi finali è: • Ottenere un buon controllo glicemico, cioè valori glicemici e di emoglobina glicosilata (HbA1c) il più possibile vicini alla norma

36. CONTROLLO GLICEMICODEL T1DM • Valori glicemici ideali: glicemia preprandiale entro 140 mg/dl; glicemia postprandiale entro 180 mg/dl • L’HbA1c è la frazione dell’emoglobina circolante legata al glucosio ed è direttamente proporzionale ai valori glicemici medi dei 3 mesi precedenti la determinazione (vita media dei globuli rossi) • L’HbA1c normale è inferiore al 5-6%; nei soggetti diabetici l’obiettivo è mantenere l’HbA1c < 7.5% • Uno stretto controllo glicemico è in grado di prevenire le complicanze

37. TERAPIA del T1DM Cardini fondamentali della terapia sono: • Insulina • Autocontrollo e autogestione • Alimentazione corretta • Attività fisica

38. FORME DI INSULINA • Insulina umana Rapida (Pronta, Regolare) Intermedia Ultralenta • Analoghi dell’insulina Analoghi ultrarapidi Analoghi ultralenti

39. FORME DI INSULINA COMPOSIZIONE E DURATA D’AZIONE

40. Analoghi dell’insulina ad azione rapida • Lispro (Humalog-Lilly) • Aspart (Novorapid-Novo) • Glulisina (Apidra-Aventis) off-label in età pediatrica VANTAGGI • Riduzione iperglicemia post.prandium • Riduzione ipoglicemia tardiva • NO tempo di attesa • Possibile extradose • Malattie intercorrenti Inizio azione dopo 10’ Picco massimo a 90’ Durata 3-4 ore

41. Analoghi lenti dell’insulina • Glargine (Lantus-Aventis) Inizio azione dopo 2-3 ore durata 20-24 ore • Detemir (Levemir-Novo) Inizio azione dopo 2-3 ore durata 12 ore Vantaggi Assorbimento prevedibile, durata più lunga, assenza di picco di azione Si prestano ad una insulinizzazione basale adeguata all’azione degli analoghi rapidi

42. Humalog mix 25 Humalog mix 50 Novomix 30 Novomix 50 Novomix 70 Miscele con analoghi dell’insulina • Le miscele sono poco maneggevoli poiché non consentono “l’adattamento dose”, • ma possono rivelarsi utili, specie nei più piccoli, allo scopo di risparmiare qualche puntura

43. INSULINA PER VIA INALATORIA FASE SPERIMENTALE • Biodisponibilità • Variazioni dell’assorbimento • Danno locale da fagocitosi endoalveolare • Frequenza dosi • Quantità per dose • Definizione di strumenti di precisione per l’erogazione

44. Il microinfusore “gold-standard” della terapia insulinica Estrema plasmabilità della velocità basale Adeguamento al diverso fabbisogno insulinico nei vari momenti della giornata Profili basali diversi nei diversi giorni della settimana Erogazione di boli (programmati o no) Efficace compenso di fenomeni alba e crepuscolo • 1U/h • 1.4U/h • 7 • 14 • 20 • 0.9U/h • 1.2U/h • 24 44

45. Obiettivo terapia ottimizzata: mimare la fisiologica secrezione pancreatica • Normal individuals • Conventional therapy • Intensive therapy • CSII • 6 • 12 • 18 • 24 • 6

46. ………. ILPRESENTE

47. Set infusionale

48. DOSE GIORNALIERA DI INSULINA Il fabbisogno quotidiano di insulina varia notevolmente tra gli individui e cambia con il tempo. Pertanto il dosaggio di insulina richiede una regolare revisione ed un periodico aggiustamento Linee guida per il dosaggio • All’esordio: circa 1.0 U/kg/die (> se chetoacidosi) • Remissione: ≤ 0.5 U/kg/die • In età prepuberale (periodo di stato): 0.7-1.0 U/kg/die • Pubertà: 1.0- 1.5 U/kg/die

49. FATTORI INFLUENZANTI IL FABBISOGNO INSULINICO • Aumentata resistenza insulinica alla diagnosi • Residua capacità secretoria β-cellulare • Attività fisica e stile di vita • Tipo di alimentazione • Struttura fisica • Malattie acute e croniche • Alterazioni del sottocutaneo

50. FATTORI DA VALUTARE NELLA SCELTA DELLO SCHEMA TERAPEUTICO • Residua capacità secretoria β-cellulare • Stile di vita (attività fisica, orario e numero dei pasti) • Capacità di autogestione • Motivazione psicologica al trattamento • Eventuale presenza di complicanze • Eventuale associazione con altre condizioni morbose