slide1 n.
Download
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
Parkinson sykdom Neurodegenerativ sykdom med biokjemisk svar Ole Terland Øyrane legekontor, Indre Arna PowerPoint Presentation
Download Presentation
Parkinson sykdom Neurodegenerativ sykdom med biokjemisk svar Ole Terland Øyrane legekontor, Indre Arna

Loading in 2 Seconds...

play fullscreen
1 / 28

Parkinson sykdom Neurodegenerativ sykdom med biokjemisk svar Ole Terland Øyrane legekontor, Indre Arna - PowerPoint PPT Presentation


  • 274 Views
  • Uploaded on

Parkinson sykdom Neurodegenerativ sykdom med biokjemisk svar Ole Terland Øyrane legekontor, Indre Arna. James Parkinson allmennpraktiserende lege i London, 1755-1824. ”Musklene svarer ikke presist på viljens bestemmelser” Parkinson kalte sykdommen Shaking Palsy (1817). Parkinsons sykdom.

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about 'Parkinson sykdom Neurodegenerativ sykdom med biokjemisk svar Ole Terland Øyrane legekontor, Indre Arna' - bernie


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
slide1

Parkinson sykdom

Neurodegenerativ sykdom med

biokjemisk svar

Ole Terland

Øyrane legekontor, Indre Arna

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

james parkinson allmennpraktiserende lege i london 1755 1824

James Parkinsonallmennpraktiserende lege i London, 1755-1824

”Musklene svarer ikke presist på viljens bestemmelser”

Parkinson kalte sykdommen

Shaking Palsy (1817)

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

slide3

Parkinsons sykdom

Trege bevegelser

Kjennetegn

- akinesi (bradykinesi, uttretting ved gjentatte bevegelser)

- hviletremor (4 - 6 Hertz)

- balanseproblem (falltendens, lutende kroppsholdning)

- rigiditet (økt motstand mot passive bevegelser)

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

slide4

Parkinson sykdom

(ofte) snikende og langsom utvikling

debuterer med f.eks.

svekket håndskrift,

problem med å snu seg i sengen,

langsom gange,

vansker med å reise fra fra en stol,

etc

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

slide5

Parkinson sykdom i Norge

- ca 6 000 mennesker til enhver tid

ca 1 200 av disse bor i sykehjem

gjennomsnittlig lever pasienten ca 3 år etter innkomst i sykehjem; dødsårsak er ofte lungebetennelse, dårlig ernæring etc.

- inntil 1% av alle over 60 år rammes

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

slide6

Prognose - Parkinson sykdom

- ca 1/3: sykdommen progredierer raskt (behandlingen holder ikke tritt med sykdomsutviklingen)

- ca 1/3: sykdommen progredierer langsomt (behandlingen er effektiv i svært mange år)

- ca 1/3: sykdommen utvikler seg lite

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

slide7

Kontroll av viljestyrte, frivillige bevegelser

(sterkt forenklet)

Nucleus caudatus

Substantia nigra

DA

Dopamin-holdige neuroner (ca 4000 stk). Cellene er svarte fordi de inneholder neuromelanin

Det frisatte dopamin (DA) signalet er avgjørende for normal kontroll av viljestyrte bevegelser

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

slide8

(Oppdaget/forstått i 1959-1960)

Normalt

DA

Parkinson oppstår når nucleus caudatus får for svakt dopaminsignal

Parkinson

DA

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

slide9

Kontinuerlig tap av dopamin neuroner ved aldring

Raskere tap hos mennesker som utvikler Parkinson

Normal aldring

Grense for Parkinson

Ca. 20%

Alder

50 år

100 år

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

slide10

Logisk behandling

Gi neuronene i nucleus caudatus økt dopaminsignal

Første behandling etter dette prinsipp i 1961

Pasienten gis L-DOPA

Enzym-katalysert overgang (dopa-dekarboxylase)

Dopamin

L-DOPA behandlingen gav en dramatisk effekt: Flere sengeliggende pleiepasienter kunne stå opp og reise hjem. De aller fleste oppnådde en eller annen grad av bedring.

L-DOPA behandling ble en triumf for biokjemien

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

slide12

Kontinuerlig tap av dopamin neuroner ved aldring

Raskere tap hos mennesker som utvikler Parkinson

Normal aldring

Grense for Parkinson

Ca. 20%

Alder

50 år

100 år

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

slide13

Når gjenværende dopaminholdige neuroner i substantia nigra tilbys dopamin, tas mer dopamin opp i neuronene.

Mer dopamin frisettes.

Dermed får mottaker neuronene i nucleus caudatus et sterkere dopaminsignal slik at symptomene bedres eller forsvinner helt

(erstatningsbehandling)

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

slide14

Andre prinsipp

- redusere den fysiologiske nedbrytningen av egenprodusert dopamin (MAO-B hemmere, COMT-hemmere)

- gi dopamin-liknende stoff (dopamin agonister)

eksperimentell behandling

- implantasjon av dopamin-produserende celler

- implantasjon av stamceller fra fostre: disse gir funksjonelle neuroner (N = 300 på verdensbasis, effekt vart i 10 år)

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

slide15

Parkinsons sykdom

Kronisk progredierende neurodegenerativ sykdom

Ukjent årsak (idiopatisk)

Arv?

Av 43 eneggede tvillingpar, der den ene hadde Parkinsons sykdom, var det kun en (1) av de 43 andre tvillingene som samtidig hadde Parkinsons sykdom.

Arv betyr med andre ord (svært) lite

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

slide16

:

Mål for Parkinsonforskningen er å

kartlegge mekanismene bak neurodegenerasjonen for å finne sykdomsbremsende behandling

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

slide17

Sentrale observasjoner

- MPTP (syntetisk narkotikum) gir et sykdomsbilde som er identisk med idiopatisk Parkinson sykdom

- Kliniske observasjoner av pasienter som behandles med L-DOPA alene og L-DOPA + MAO-B hemmere har en forsinket sykdomsutvikling

- Erkjennelsen om at perifere noradrenerge neuroner også degenererer

- Etter stamcelle transplantasjon, kan de transplanterte cellene leve i 10 år, mens pasientens egne celler fortsatt ødelegges

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

slide18

MPTP

MPP+

MPP+ er et fritt radikal, og er ekstremt celleskadelig. Gir neurodegenerasjon i cellekulturer og i forsøksdyr, inkludert apekatter

Dette viser at ett enkelt stoff er i stand til å lage en sykdom som klinisk og patologisk-anatomisk er identisk med idiopatisk Parkinson sykdom

MPTP omdannes in vivo (dyr, mennesker)

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

slide19

Respons på skadelige effekter på celler

- Lavgradig skadepåvirkning

Cellen reagerer med mottiltak for å beskytte seg mot påvirkningen

- Skadepåvirkning over en bestemt tålegrense

Programmert celledød (apopotose)

Finnes det et eller flere Parkinson-toksiner?

Neurodengernasjon, tap av celler (substantia nigra)

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

slide20

Sentrale observasjoner

- MPTP (syntetisk narkotikum) gir et sykdomsbilde som er identisk med idiopatisk Parkinson sykdom

- Kliniske observasjoner av pasienter som behandles med L-DOPA alene og L-DOPA + MAO-B hemmere har en forsinket sykdomsutvikling

- Erkjennelsen om at perifere noradrenerge neuroner også degenererer

- Etter stamcelle transplantasjon, kan de transplanterte cellene leve i 10 år, mens pasientens egne celler fortsatt ødelegges

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

slide21

Dopamin og oksidativt stress

- fysiologisk dannes H2O2 under nedbrytningen av dopamin (katalysert av MAO-B).

H2O2 er utgangspunkt for frie radikaler som •OH

•OH starter kjedereaksjoner med frie radikaler lipidperoksidering, protein-inaktivering

- Dopamin er redoks aktivt i seg selv

dopamin kan oksideres med ett elektron til dopamin semikinon fritt radikal som er

SVÆRT REAKTIVT OG SVÆRT SKADELIG

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

slide22

Oksidativt stress ?

Dopamin undergår oksidativ deaminering. Det oppstår H2O2 under den enzymatiske nedbrytningen, som katalyseres av enzymet MAO-B.

Fra 1975 er legemidlet Eldepryl brukt i behandlingen av Parkinson. Dette er en erstatningsbehandling, som øker neuronets innhold av dopamin ved at dopaminnedbrytningen hemmes.

KLINISK OBSERVASJON: pasienter som får Eldepryl synes å ha en langsommere sykdomsutvikling enn dem som ikke får Eldepryl

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

slide23

Kun L-DOPA

Dose av L-DOPA

MAO-hemmer (Eldepryl) som første valg, tillegg med L-DOPA

Tid

5 år

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

slide24

Dopamin oksideres lett til dopamin semiknon fritt radikal

* Denne en-elektrons oksidasjonen skjer lettere for dopamin enn for katekolaminene adrenalin og noradrenalin

* Dopamin semikinon har lang levetid, og får dermed tid til å reagere med andre molekyl, spesielt SH-grupper i enzym. Enzymet blir da inaktivert.

* Semikinonene av adrenalin og noradrenalin har kort levetid. Derfor er ikke adrenalin og noradrenalin så skadelige som dopamin.

Dopamin har en innebygget toksisitet, som gjør dopaminholdige neuroner mer utsatt for skadelig påvirkning enn noradrenerge neuroner.

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

slide25

* Internasjonalt forskes det på en lang rekke felt.

* Hver forskergruppe arbeider med en del av problemstillingen. Det gjør også vi.

Våre arbeidshypotester:

Hva (hvilke(t) stoff er det som forårsaker ett-elektrons oksidasjonen av dopamin til dopamin semikinon fritt radikal?

Hva (hvilket/hvilke stoff) detoksifiserer dopamin semikinone fritt radikal?

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

slide26

Nøkkelspørsmålene er:

Hva får dopamin til å oksidere til dopamin semikinon fritt radikal ?

Er det nedsatt detoksifisering av dopamin semikinon fritt radikal?

Vitamin E (-tokoferol) beskytter IKKE mot sykdomsutviklingen. Dette viser at lipidperoksidering har liten/ingen betydning. Vitamin E er heller ikke i stand til å beskytte mot de skadelige effektene av dopamin semikinon fritt radikal.

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

slide27

Ved Parkinson sees i tillegg til

- neurodegenerasjon i substatia nigra også

- degenerasjon av perifere noradrenerge sympatiske fibre, for eksempel i hjertet.

Dette at to ulike neurontyper degenererer mer eller mindre samtidig peker i retning av en felles mekanisme.

Særtrekkene i dopamin-holdige celler som neuromelanin har derfor ikke avgjørende betydning.

Vår hypotese er at den fundamentale svikten ligger i at ”ett eller annet” oksiderer dopamin til dopamin semikinon fritt radikal, som så medierer toksisk effekt

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

slide28

Inntil videre er eneste profylakse mot Parkinson

- spise klassisk sunn mat (frukt/grønnskaker)

- unngå inntak av lipofile molekyl som kan auto-oksidere

- unngå inntak av transisjonsmetall som kan katalysere en-elektrons redoks reaksjoner med katekolaminer

Inntil videre er legemidler som reduserer oksidativt stress, som for eksempel Eldepryl (MAO-B hemmer) startbehandlingen av Parkinson, eventuelt bruke en dopamin-agonist

L-DOPA settes inn når symptomene blir subjektivt plagsomme.

dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor