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Heera J et al, 15. CROI 2008 40LB

Virologische Korrelate des Therapieversagens zu Woche 48 in der Phase-3-Studie Maraviroc bei therapienaiven Patienten.

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Heera J et al, 15. CROI 2008 40LB

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Presentation Transcript

  1. Virologische Korrelate des Therapieversagens zu Woche 48 in der Phase-3-Studie Maraviroc bei therapienaiven Patienten Jayvant Heera1, Mike Saag2, Prudence Ive3, Jeannette Whitcomb4, Marilyn Lewis5, Lynn McFadyen5, James Goodrich1, Howard Mayer1, Elna van der Ryst5, and Mike Westby5 1Pfizer Global Research and Development, New London, CT, USA 2University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL, USA 3University of the Witwatersrand, Johannesburg, South Africa 4Monogram Biosciences Inc., South San Francisco, CA, USA 5Pfizer Global Research and Development, Sandwich, UK Heera J et al, 15. CROI 2008 40LB

  2. MERIT: Studiendesign Randomisierung 1:1 Efavirenz (EFV 600 mg QD) + Combivir (ZDV+3TC)* Maraviroc (MVC 300 mg BID) + Combivir (ZDV+3TC)* Screening(6 Wochen) 0 Woche 96 Woche 48 Primäre Analyse *Patienten mit Toxizität unter ZDV oder 3TC konnten auf ein alternatives NRTI umgestellt werden • Einschlusskriterien: • Alter≥16 years of age • Therapienaiv • CCR5-tropes (R5) HIV • HIV-1RNA ≥2.000 Kopien/ml • No evidence of resistance to EFV, Zidovudine(ZDV), or Lamivudine(3TC) • Stratifizierung nach • HIV-1RNA < and ≥100.000 Kopien/ml bei Screening • Geographische Lokalisation: Nördliche und Südliche Hemisphäre MVC 300 mg OD-Arm vorzeitig abgebrochen aufgrund fehlender Noninferiority zu Efavirenz beim Ende der Phase IIB (205 Patienten in Woche16) eSlide - P3591 - Template - Blue - No Logo

  3. Wirksamkeit zu Woche 48 Alle Patienten, die mindestens einmal Studienmedikation erhalten haben HIV-1 RNA <50 Kopien/ml (ITT) Veränderung CD4-Zahl (LOCF) 100 1 8 0 169 Zellen/mm3 –4.2* (–10.9†) 90 1 6 0 80 1 4 0 69,3 70 65,3 142 Zellen/mm3 1 2 0 60 1 0 0 Mean change in from baseline in CD4+ count (cells/mm3) Patienten (%) 50 8 0 40 6 0 EFV + CBV 30 MVC + CBV 4 0 20 2 0 10 n= 361 360 0 0 EFV + CBV MVC + CBV 0 8 1 6 2 4 3 2 4 0 4 8 *Differenz (adjustiert für Randomisierung-Strata) † Non-inferiority Grenze = –10%CBV = Combivir Zeit (Wochen) eSlide - P3591 - Template - Blue - No Logo

  4. Zusammenfassung Studienabbrüche bis Woche 48 Alle Patienten, die mindestens einmal Studienmedikation erhalten haben eSlide - P3591 - Template - Blue - No Logo

  5. Patienten mit HIV-1 RNA <50 Kopien/ml zu Woche 48 nach Tropismus bei Baseline Alle Patienten, die mindestens einmal Studienmedikation erhalten haben • 25 (3,5%) der Patienten hatten D/M-Virus zu Baseline • In beiden Therapiegruppen erreichten weniger Patienten mit D/M-Virus als Patienten mit R5-Virus zu Basseline eine Viruslast unter der Nachweisgrenze 100 R5 D/M 90 EFV + CBV 80 MVC + CBV 69.3 68.0 70 60 54.6 Patienten (%) 50 40 30 20 7.1 10 0 N= 331 11 14 339 eSlide - P3591 - Template - Blue - No Logo

  6. Analyse der virologischen Versager • Virologische Analyse der Patienten mit einem Abbruch wegen unzureichender Wirksamkeit • 43 Patienten unter MVC • 15 Patienten unter EFV eSlide - P3591 - Template - Blue - No Logo

  7. Tropismus-Shift und NRTI-Resistenz bei Therapieversagen unter Maraviroc (n=43) Tropismus zu Baseline R5 (32) Fehlt (1) NR/NP (2) DM/X4 (8) Tropismus bei Versagen R5 (13) (7) BLQ (9) (2) NR/NP (5) (2) D/M or X4 (16) (16) NRTI res 27* NR/NP = kein Ergebnis/Phänotyp nicht möglich BLQ = HIV-1 RNA <500 Kopien/ml Tropismus-Teste wurden nicht durchgeführt oder zensiert *Ausgeschlossen zwei Patienten ohne Resistenzdaten bei letzter Therapie, aber mit Resistenzdaten von früheren Visiten eSlide - P3591 - Template - Blue - No Logo

  8. NRTI-Resistenzen selektiert bei Patienten mit Therapieversagen * Letzter valider Tropismus-Test während Therapie N = Patienten in Gruppe; n = Patienten mit validem Resistenztest; 2NRTIres = genotypische Resistenz gegen 3TC und ZDV (oder substitutiertes NRTI); EFVres = genotypische Resistenz gegen EFV; Andere = Tropismus zu Baseline fehlt (n=1) oder kein valider Tropismustest während Versagen (n=2) eSlide - P3591 - Template - Blue - No Logo

  9. Therapieversagen bei R5-Virus bei Baseline: Ungenügende Adhärenz wichtiger Faktor Tropismus Baseline R5 (32) Tropismus Versagen R5 (11) (4*) BLQ (6) (5) NR/NP (5) (2) D/M or X4 (10) (1) PK BLQ 50% NR/NP = kein Ergebnis/Phänotyp nicht möglich BLQ = HIV-1 RNA <500 Kopien/ml Tropismus-Teste wurden nicht durchgeführt oder zensiert PK BLQ = MVC Plasmakonzentration unter Limit für Quantifizierung korresponierend zum Rebound der Viruslast *Einschließlich ein Patienten ohne BLQ PK, aber dokumentierter Pause zwischen den Visiten korrespondierend zum Rebound der Viruslast. eSlide - P3591 - Template - Blue - No Logo

  10. Characteristika der Patienten, die unter MVC 300 mg BID mit R5-Virus versagten *Phänotyp; **Genotyp; *** Tropismus wurde berichtet als “BLQ” zum letzten Therapiezeitpunkt, aber ‘R5’ zu allen anderen Zeitpunkten • PK BLQ = MVC-Spiegel während periodischen Zeitpunkten unterhalb der Grenze für Quantifizierung • Note 1: dokumentierte Nicht-Adhärenz zwischen Visiten korrespondierend mit Rebound der Viruslast eSlide - P3591 - Template - Blue - No Logo

  11. Mittlere Veränderung CD4-Zahl von Baseline (Zellen/mm3) nach Tropismus zu Baseline und beim Versagen EFV + CBV MVC + CBV R5NR Total R5R5 R5D/M or X4 non-R5Any 1 4 0 1 2 8 1 1 1 1 2 0 1 0 1 1 0 0 8 6 8 3 8 0 8 0 6 0 Mittlere Verändeurng von Baseline CD4-Zahl (Zellen/mm3) 4 4 4 0 2 0 N=15 N=42 N=11 N=0 N=10 N=9 N=11 N=0 N=10 0 N=6 - 2 0 - 1 8 - 4 0 NR = nicht beschrieben, nicht-phänotypisierbar, unter Limit für Quantifizierung oder fehlt eSlide - P3591 - Template - Blue - No Logo

  12. Tropismus Zusammenfassung • 13 Patienten (3,8%) unter MVC hatten eine Verändung des Tropismus von R5 zu D/M zwischen Screening und Baseline • In dieser Subgruppe war das Ansprechen auf MVC signifikant vermindert • Tropismus-Veränderungen waren um 50% seltener bei Patienten mit HIV Subtyp C im Vergleich zu Subtyp B und anderen Subtypen • Bei Patienten mit R5-Virus zu Baseline fand sich kein nennenswerter Unterschied im Ansprechen zwischen den MCV- und EFV-Gruppen • Eine retrospektive Analyse wird den Einfluss eines verbesserten Tropismustests auf den Outcome von MERTI untersuchen • 10/32 (31,3%) der Patienten mit R5-Virus zu Baseline hatten unter MVC (300 mg BID) mit einem CXCR4-Virus versagt • Patienten mit Therapieversagen unter MVC hatten eine CD4-Zahl beim Versagen unabhängig vom Tropismus beim Versagen eSlide - P3591 - Template - Blue - No Logo

  13. Resistenz Zusammenfassung • Bei Versagen unter MVC trat am häufigsten die Lamivudin-Resistenz (M184V/I) auf • 19/19 Patienten mit D/M- oder X4-Virus bei Versagen • 10/22 Patienten mit R5-Virus bei Versagen • EFV-assoziierte Resistenz-Mutationen war am häufigsten bei Patienten mit Versagen unter Efavirenz • 9/14 Patienten mit Resistenztest • Resistenz gegen MVC war bei Patienten mit R5-Virus beim Versagen selten • 2/12 untersuchten Patienten • Rebound der Viruslast bei Patienten mit Versagen unter MVC war häufiger mit niedrigen MVC-Spiegeln zum Zeitpunkt des Versagens assoziiert eSlide - P3591 - Template - Blue - No Logo

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