AVANCES EN EL TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE TROMBOSIS ARTERIAL

1. Universidad de TalcaFacultad de Ciencias de la SaludDepartamento de Bioquímica Clínica e InmunohematologíaEscuela Tecnología Médica AVANCES EN EL TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE TROMBOSIS ARTERIAL Angélica María Soto Salazar

2. Introducción *Patogenia de la trombosis :Triada de Virchow: Lesión pared vascular Alteración flujo sanguíneo Coagulabilidad anormal de la sangre *El continuo progreso en el conocimiento de los mecanismos fisiológicos de la hemostasia da lugar a la aparición de numerosas sustancias como candidatas a una posible utilización clínica en la prevención y tratamiento de la trombosis. Tabla Nº1. Diferencias entre TA y TV.

3. Tratamiento AntitrombóticoFármacos de Uso Actual I. Principales Fármacos Antiplaquetarios.

4. II. Principales Fármacos anticoagulantes 1. Anticoagulantes Parenterales: a. Heparina: Prevención y tratamiento de tromboembolismo venoso, para tratamiento temprano en pacientes con angina inestable e Infarto Agudo al miocardio, y en pacientes sometidos a angioplastía coronaria. b.Heparina de Bajo Peso Molecular : Tratamiento del tromboembolismo venoso y el tratamiento de la angina inestable. 2. Anticoagulantes orales: Son antagonistas de la vitamina K, por lo tanto van a afectar a la síntesis de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K (II, VII, IX, X, PC y PS). Efectivos para la profilaxis y tratamiento de Trombosis venosa. Requiere adecuada monitorización de la terapia por el laboratorio mediante la determinación del Tiempo deProtrombina y un conocimiento por parte del médico de los antecedentes del paciente

5. III. Fármacos Fibrinolíticos Los fármacos fibrinolíticos son activadores de plasmina, la cual actúa sobre las moléculas de fibrina que forman parte del coágulo produciéndose recanalización del vaso sanguíneo que estaba obstruído. a. Estreptoquinasa:una proteína bacteriana producida por el estreptococo ß-hemolítico b. Uroquinasa: es una serin proteasa que activa directamente el sistema fibrinolítico y no es Inmunógena c. Activador tisular del plasminógeno (t-PA) : Glicoproteína de alta afinidad por la fibrina. Nuevos Fármacos fibrinolíticos a. Reteplase: variante del t-PA que posee una vida media más larga b. TNK-t-PA : vida media más prolongada, mayor especificidad por la fibrina y menor efecto sobre la coagulación a nivel sistémico c. Estafiloquinasa: Formación de un complejo plasmina-estafiloquinasa que poseee mayor especificidad por la fibrina Las indicaciones clínicas de los fármacos fibrinolíticos son las que rigen la vía de administración. Se usa administración local, para recanalizar los vasos coronarios en el Infarto Agudo al Miocardio, así como también en las embolias de las arterias periféricas y en la limpieza de cánulas arteriovenosas. Se usa la vía sistémica en el tromboembolismo pulmonar masivo, en Trombosis venosa profunda de venas abdominales, en enfermedades crónicas oclusivas de las arterias.

6. Nuevos anticoagulantes I. Inhibidores del inicio de la coagulación a. Inhibidor de la vía del Factor Tisular (TFPI): La forma recombinante de TFPI, tifacogina, ha sido evaluada en pacientes con sepsis. El TFPI une al FXa, y este complejo bimolecular entonces une e inactiva al complejo VIIa-FT. b. Péptido Anticoagulante Recombinante de Nematodo (NAPc2) Se une al sitio no catalítico del FX o FXa. Desde que se une al FXa, el complejo FXa-NAPc2, inhibe el complejo FVIIa- FT. c. Bloqueador del sitio activo de FVIIa (FVIIai) Compite con el FVIIa por la unión del Factor tisular, por lo tanto inhibe el inicio de la coagulación dada por el complejo FVII-FT. II. Inhibidores de la Propagación de la coagulación. a. Fondaparinux: es un análogo sintético de la secuencia pentasacarida encontrada en la heparina que se une a la antitrombina y aumenta su reactividad con el FXa. No posee actividad contra la trombina b. Idraparinux: Es un derivado de fondaparinux c. DX 9065a:derivado no peptídico de arginina, que se une reversiblemente al sitio activo del FXa d. Proteína C activada Recombinante: Efectiva en un estudio de fase III en pacientes con sepsis severa e. Trombomodulina soluble: Se une a la trombina induciendo un cambio conformacional en el sitio activo de la enzima y se convierte en un potente activador de la proteína C

7. III. Inhibidores de la formación de fibrina • Hirudina: Es un polipéptido de 65 aa obtenido inicialmente de la saliva de sanguijuela hirudo medicinalis . La hirudina recombinante (lepirudina) ha sido evaluada en Síndromes coronarios agudos y para prevención y tratamiento de trombosis venosa, pero no ha sido autorizada para esas indicaciones. b. Bivalirudina Es un péptido sintético e inhibidor bivalente. La inhibición en el sitio activo es transitoria. Ha sido evaluada en pacientes sometidos a intervenciones coronarias percutáneas y junto a estreptokinasa en pacientes con IAM c. Ximelagatran Es una prodroga de melagatran, inhibidor directo del sitio activo de la trombina. Una vez absorbido, es rápidamente biotransformado a melagatran, su vida media es 3-4 horas y se administra oralmente dos veces al día.

8. Aproximaciones Terapéuticas en Trombosis ArterialFuturas direcciones en el desarrollo de drogas antitromboticas II. Receptores de Agregación Secundaria. Mientras la interacción inicial de plaquetas durante la trombosis depende de la GPIIb/IIIa, y el contacto plaqueta-plaqueta es necesario para la estabilidad del trombo, varios mediadores de agregación inducida por señales han sido identificados. I.Agonistas de Receptores a. Cangrelor (ARC69931MX): nucleótido antagonista reversible de P2Y12 b. AZD-6140: disponible en forma oral y es un antagonista de P2Y12 de acción directa, y está siendo evaluado en ensayos clínicos de fase II. c. Prasugrel (CS-747): una tienopiridina similar al clopidogrel la cual es más rápidamente convertida a su metabolito activo y se ha completado en ensayos de fase II y será evaluado en ensayos de fase III en pacientes con Síndrome Coronario Agudo. • CD40L : • se expresa en la superficie plaquetaria luego de la estimulación y es clivado, produciendo un producto hidrolítico soluble sCD40L, este producto reconoce la secuencia RGD de GPIIb/IIIa. b. Gas6:induce fosforilación de tirosina de GPIIb/IIIa

9. III. Receptores de adhesión La unión del FvW al colágeno desencadena una interacción con GPIb que permite una mayor estabilización plaquetaria con la superficie del colágeno por medio de dos receptores de colágeno: integrina a2b1 y GPVI. Recientes descubrimientos indican que GPIb y a2b1 contribuyen a los procesos de adhesión mientras que GPVI desencadena señales que conducen a la activación, y parte de estas señales pueden activar a GPIb, y ambos receptores contribuyen a la activación de GPIIb/IIIa y a la agregación plaquetaria. IV. Vías de señalización Como ciertos agonistas claves en las plaquetas como ADP, trombina, TXA2, activan a las plaquetas a través de proteína G, se han realizados estudios en modelos murinos carentes de subunidades de la proteina G, donde no fue posible la activación por ADP, TXA2 y trombina.

10. Discusión • Las enfermedades vasculares, que comprenden tres categorías principales, la enfermedad cardiaca aterosclerótica, los accidentes cerebrovasculares y el tromboembolismo venoso constituyen la principal causa de mortalidad en los países occidentales y, por consiguiente, conllevan una elevada tasa de mortalidad como consecuencia del fenómeno trombótico, manifestada como parálisis, disfunción cardiaca o síndrome postflebítico. • El actual repertorio de drogas para el tratamiento de pacientes con riesgo de Trombosis Arterial (Síndromes Coronarios Agudos, Diabetes, Infarto cerebral, enfermedad Arterial periférica, post IAM), actualmente incluyen 4 clases de drogas- aspirina, antagonistas GPIIb/IIIa, tienopiridinas y anticoagulantes. • En resumen, datos emergentes sugieren que un significante porcentaje de individuos tratados con aspirina o clopidogrel no reciben el beneficio terapéutico esperado ya que la respuesta plaquetaria disminuye. • Futuras direcciones están dirigidas a combatir esas limitaciones, con drogas dirigidas a blancos conocidos y validados, o contra blancos recientemente identificados. AVANCES EN EL TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE TROMBOSIS ARTERIAL Angélica María Soto Salazar Gracias..