Download
hormony k ry nadledvin n.
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
HORMONY KŮRY NADLEDVIN PowerPoint Presentation
Download Presentation
HORMONY KŮRY NADLEDVIN

HORMONY KŮRY NADLEDVIN

321 Views Download Presentation
Download Presentation

HORMONY KŮRY NADLEDVIN

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript

  1. HORMONY KŮRY NADLEDVIN

  2. GLUKOKORTIKOIDY • Kortizol • hlavní glukokortikoidem u lidí • syntetizován z cholesterolu buňkami zonafasciculata • adaptace organismu na stresové podmínky • Uvolnění energie - glukóza • odpovídá jejich sekrece. • v nestresových podmínkách • dospělých je denně secernováno 15-30 mg kortisolu • cirkadiálním rytmus • regulováno ACTH – maximum ráno a po jídle • Ve stresových situacích • sekrece může zvýšit až 10krát.

  3. Regulace sekrece kortikosteroidů

  4. Přehled glukokortikoidů • Agonisté • Hydrokortizon, prednizon, prednizolon, metylprednizon, dexametazon • Antagonisté • Aminoglutetimid, ketokonazol, metyrapon • Eplerenon, spironolakton

  5. Mechanizmus účinku • Agonisté glukokortikoidního receptoru (GR) • Intracelulární – regulace transkripce (up nebo down) • komplex hormon-receptor – translokace do jádra, • Vazba na DNA glucocorticoid response elements – GRE v promotoru • Různé tkáně, různé geny – • mnohočetné • Permisivní účinku na katecholaminy • cévy, bronchy, lipolýza – CRC závislost • Premeabilita cév • lipocortin • Stimulace sekrece inzulinu a glukagonu • Změna glykémie

  6. Metabolické účinky • vliv na metabolizmus glukózy, tuků a bílkovin • Zajištění přísunu rychle použitelné energie (glukóza) • do životně důležitých tkání s preferencí mozku. • Intenzita účinků závislá na koncentracích • Sekrece endogenních • Dávka exogenních. • Substituční (±) vs. farmakologické (↑↑↑) dávky • NÚ metabolické

  7. Metabolické účinky - sacharidy • nadměrné působení glukokortikoidů na projeví hyperglykémií a glykosúrií • steroidní diabetes • stimulují glukoneogenezu • tvorbu glukózy z necukerných složek • AMK, k. mléčná, pyrohroznová, glycerol – TAG • zvyšují tvorbu a ukládání jaterního glykogenu • v důsledku zvýšené glukoneogeneze a přímou stimulací glykogensyntetázy • inhibují příjem a utilizaci glukózy v buňkách na periferii • Snížení exprese GLUT-4, • Inhibice vstupu glukózy do tukových buněk vede k lipolýze • Naopak usnadnění vstupu glukózy do mozku • vzniká hyperglykémie • Zvýšené uvolňován inzulín - stimuluje lipogenezu - obezita

  8. Metabolické účinky • Metabolizmus bílkovin • proteinokatabolickýúč. • stimulují uvolnění aminokyselin ze svalů • zvyšuje se výdej nebílkovinného dusíku močí • paralelně s tím dochází ke ztrátě Mg a K+ • (během terapie nutno monitorovat hladinu K+ z buněk.. • antianabolický efekt • snižují vstup AMK do buněk a blokují syntézu bílkovin (s výjimkou jater) • Metabolizmus lipidů • primární stimulace lipolýzy, • sekundárně převládne lipogeneze • v důsledku sekrece inzulínu • Cushingůvsy.

  9. Metabolické účinky • Citlivé tkáně mesenchymového původu • lymfoidní a pojivová tkáň • svaly, tuk a kůže (striae) • Vzniká obraz Cushingova syndromu. • zpomalení až zástava růstu u dětí • nereagující na růstový hormon.

  10. Účinky protizánětlivé a imunosupresivní • potlačují projevy zánětu • akutní (tumor, dolor, rubor,...) i chronické (produkce vaziva). • Působí na počet i funkci leukocytů • Jednorázová aplikace zvyšuje koncentrace neutrofilů • Snižuje se jejich migrace do místa zánětu a zvyšují vyplavení z KD • Redukce cirkulujících lymfocytů, monocytů, eozinofilů a basofilů • Redistribuce z krevního řečiště směrem do lymfoidní tkáně. • Tyto změny jsou maximální za 6 hodin a mizí do 24 hodin

  11. Účinky protizánětlivé a imunosupresivní • Potlačení schopnosti makrofágů fagocytovat a usmrcovat mikroorganismy • blokují i tvorbu enzymů a mediátorů zánětu • IL-1, TNF, kolagenázu, elastázu a aktivátor plazminogenu • !!! Infekční onemocnění !!! • Lymfocyty produkují méně IL-2 • Snižují syntézu prostaglandinů a leukotrienů • Blokáda fosfolipázy A2 (lipocortin) a COX-2

  12. Další účinky • Mineralokortikoidní • ovlivňují elektrolytovou a vodní rovnováhu organizmu. • Mohou vést k hypertenzi a hypokalémii. • Potlačují uvolňování ACTH • Klesá endogenní produkce kortizolu • u dlouhodobého podávání - > 10-14 dnů • U vysokých dávek možná až atrofie nadledvinek • nebezpečné pro zátěžové situace + syndrom vysazení • Stimulace tvorby HCl a pepsinu v žaludku • peptický vřed vlivem farmakologických dávek – • současně vhodné podat inhibitory protonové pumpy (omeprazol atd.)

  13. Další účinky • Osteoporóza • katabolickým účinkem na kostní matrix + • blokáda vstřebání Ca2+ • pravděpodobně antagonismus vůči vitaminu D • Změny nálady • Většinou euforie, ale může i depresi • Stimulace maturace plic • U fétu v období blízkému porodu • Akcelerace strukturálních a funkční změny v plicích, včetně tvorby surfaktantu • Podávají se při hrozícím předčasném porodu – beklomethason 48 a 24 hodin před porodem

  14. Aktivita

  15. Farmakokinetika glukokortikoidů • LIPOFILNÍ • Rychlá absorpce z GITu • Řada pro i.v., i.m., nebo lokální podání • Výrazná vazba na plazmatické bílkoviny • Zejména corticosteroid-binding globulin – zbytek na albumin. • Metabolizovány v játrech • CYP450 • Následná konjugace – glukuronidy, sulfáty – exkrece močí • T1/2 steroidů prodloužen při onemocnění jater • Prednison – prodrug • Mtb na prednizolon, • jediný nemá vliv na plod v těhotenství – plod v játrech nebioaktivuje a navíc konvertuje prednisolon zpátky na prednizon

  16. Indikace - systémové podání • Substituční terapie (dávky substituční) • akutní i chronická insuficience nadledvinek • adrenogenitálnísy. • po operaci hormonálně aktivních nádorů • Diagnostické účely • dexametasonovýsupresivní test

  17. Indikace - systémové podání • Farmakoterapie (dávky farmakologické) • alergie • angioedém, bronchiální astma, alergická konjunktivitída, uveitída, atopická dermatitída.... šokové stavy, zejména septický a anafylaktický šok • Kolagenózy, autoimunitní • Onemocnění GIT (regionální enteritída, ulcerosní kolitída.), ledvin (některé nefrot. sy), plic (aspirační pnemonie, bronchiální astma.......), kůže • hematologické poruchy • získaná hemol. anémie, idiopatická trombocytopenická purpura • imunosuprese - transplantace

  18. Indikace - lokální aplikace • Alergie – kůže, sliznice, bronchy • ve formě mastí, krémů, aerosolů atd. • nepronikají/pomalu do cirkulace, • nežádoucí účinky • manifestují hlavně lokálně v místě aplikace • Vazotropní • pokles vazodilatace, snížení permeability cév

  19. Topické podání • Středně účinné • hydrokortison-butyrát, triamcinolon, alklometason • Silně účinné • betametason, fluocinolon-acetonid, flutikason, prenikarbát, mometason, metylprednison-aceponát, flutikason, prednikarbat • Velmi silně účinné • klobetasol • Kombinace • triamcinolon a antiseptika, hydrokortison/betametason a antibiotika

  20. Nežádoucí účinky • spojené s dlouhodobou aplikací farmakologických dávek steroidů, • obvykle ne po substituční terapii • infekce - ↓ imunity – oportunní, fulminantní • suprese endogenních glukokortikoidů • mtb. účinky – iatrogenníCushingůvsy. • osteoporóza • psychóza u nemocných s vysokými dávkami • rozvoj glaukomu a katarakty • žaludeční vředy

  21. IatrogenníCushingův syndrom • rychlost rozvoje závisí na podávané dávce • Měsícovitý obličej • Obličej se zakulacuje, rudne, a objevuje se edém podkoží -. • Hirsutismus, akné, strie, hematomy • Centripetální obezita • Redistribuce + zvýšení chutě k jídlu • Redukce svalové hmoty • Hyperglykémie a hypertenze • V pozdějších stadiích • osteoporóza, aseptické nekrózy, u žen poruchy menstruačního cyklu.

  22. Suprese endogenní produkce • Největší/nejakutnější nebezpečí • Inhibice sekrece ACTH • následná hypofunkce až atrofie kůry nadledvin • Vzniká když farmakologické dávky > 2 týdny • Nutno zvýšit dávku steroidu za stresové situace • při náhodném traumatu nebo operaci) • Nedostatečná dávka v zátěžových situacích nebo náhlé vysazení • akutní nadledvinková nedostatečnost • těžká hypotenze nereagující na katecholaminy • nutno podat kortikoidy i.v.

  23. Suprese endogenní produkce • Farmakologické dávky po > 14 dnech terapie nelze vysadit najednou • Pokles dávky - pomalu - stupňovitě • do okamžiku, kdy dávka dosáhla substituční úrovně (20 mg). • 2-3 měsíce trvá než se obnoví citlivost hypofýzy • hladiny kortizolu se nemusí vrátit k normálním hodnotám po dalších 6-9 měsíců. • Dle cirkadiálního rytmu • Nejdříve se vynechá večerní dávka, • poté se vysazuje polední dávka • poslední se vypustí i dávka ranní

  24. Nežádoucí účinky - mineralokortikoidní • glukokortikoidy s mineralokortikoidní aktivitou • Retence sodíku – ztráty draslíku • Nutno monitorovat K+ během terapie • hypertenze • hypokalemická a hypochloremická alkalóza s retencí sodíku.

  25. Nežádoucí účinky - prevence • Úprava dávkovacího schématu: • Intermitentní • týdenní dávka je rozdělená do dvou dnů • Alternující • podání obden • Pulzní • nárazové dávky, obvykle 1x za 14 dnů

  26. Kontraindikace • rozvinutý Cushingůvsy • peptický vřed v aktivní fázi • dekompenzované psychózy • diabetes mellitus, osteoporóza • městnavé srdeční selhávání • pro mineralokortikoidní účinek

  27. Inhibice syntézy glukokortikoidů • Nejsou již registrovány - toxicita • metyrapon • Blokáda 11-hydroxylace • Kumulace prekursorů s mineralokortikoidní a androgenní aktivitou • Nežádoucí účinky • Retence sodíku a vody, hirsuntismus, GIT • Trilostan, ketokonazol, aminoglutetimid

  28. Mineralokortikoidy • Funkce - udržení dostatečného cirkulujícího volumu na základě retence sodíku a vody. • u lidí – aldosteron • syntetizován v zonaglomeruloza nadledvin • specifické mineralokortikoidní receptory v cytoplazmě buněk • ve sběrném kanálku • zvýšená reabsorbce sodíku, výměnou za draslíkové a vodíkové ionty. • Reabsorbce sodíku je zvýšena rovněž v potních a slinných žlázách a v sliznici GIT.

  29. Regulace vyplavení aldosteronu • Renin • z juxtaglomerulárních buněk ledvin • stimulem ↓ perfuze ledvin, • aktivace b1-receptorů, • ↓ Na+ v tubulech • ACTH • jen mírná stimulace, • aldosteron se nepodílí na zpětnovazebné kontrole hladin ACTH

  30. Klinické používání • syntetické deriváty s mineralokortikoidní aktivitou • Fludrokortizon • Indikací je insuficience kůry nadledvin, • často však postačuje podání glukokortikoidů s mineralokortikoidní aktivitou

  31. Látky blokující účinky aldosteronu • Spironolakton • Kompetitivní blokáda mineralokortikoidního receptoru • Pravděpodobně snižuje rovněž syntézu aldo- a testosteronu • Indikace - hyperaldosteronismus • Možnost použití u hirsuntismu u žen – interferuje s receptorem pro testosteron na vlasovém folikulu • Nežádoucí účinky: • hyperkalemie, gynekomastie, menstruační nepravidelnost, rash • Eplerenon • blokáda mineralokortikoidního receptoru • Nesteroidní struktura – postrádá gynekomastii • Registrován jako antihypertenzivum.

  32. Androgeny nadledvin • Ve velkém množství je secernovándehydroepiandrosteron (DHEA) • Pouze malá množství androstendionu a testosteronu. • především na udržení metabolické rovnováhy • Pravděpodobně nemají vliv na sexuální dozrávání jedince

  33. Blokáda tvorby a aktivity steroidů kůry nadledvin • Anastrozol, letrozol, exemestan • blokáda aromatasy pokročilá stádia Ca prsu • postmenopauzálně • Tamoxifen, raloxifen, bezedoxifen • Antagonisté ER – Ca prsu, osteoporóza • Bikalutamid, flutamid, cyproteron • Antagonisté androgenních receptorů

  34. HORMONY ŠTÍTNÉ ŽLÁZY

  35. Biochemie • Štítná žláza secernuje T3 a T4 - molekuly s vysokým obsahem jódu. • nutný denní příjem 150 mg jódu. • Aktivní uptake jódu ŠŽ – transportér • Transport jodidu do štítné žlázy, • muže být inhibováno anionty (SCN-). • Oxidace • intracelulárně na I2 • Organifikace jodu • I se váže na tyrosinové zbytky thyreoglobulinu • vytváří tak monojodtyronin (MIT) a dijodtyronin (DIT)

  36. Biochemie • Kondenzace • MIT a DIT navzájem za vzniku trijodthyroninu T3 a thyroxinu T4 • Vyplavení • proteolytickým odštěpením z vazby na thyreoglobulin s následnou exocytózou do krve. • Poměr vyplaveného T4 k T3 je 5:1. • T4 je na periferii přeměňován • na 3-4x aktivnější 3,5,3'-trijodthyronin (T3) nebo neaktivní 3,3',5'-trijodthyronin (reversní trijodthyronin rT3).

  37. Biosynthesis of thyroid hormones

  38. Regulace vyplavování hormonů štítné žlázy • TRH - TSH • Hypotalamus - adenohypofýza • TSH stimuluje syntézu a uvolňování T3 a T4. • Tyto hormony zpětnovazebně blokují syntézu a uvolňování TRH. • Autoregulace • příjem jodidu • syntéza hormonů ve štítné žláze je v přímém vztahu k hladině jodidu v krvi • velké dávky jodu inhibují organifikaci jodidu. • Abnormální stimuly • např. protilátky vážící se na receptory pro TSH s následnou stimulací nebo blokádou syntézy a vyplavování T3 a T4.

  39. Mechanizmus účinku • Receptory pro T3 a T4 se nachází v jádře, • Také v mitochondriích a plazmatických membránách • genomový – nukleární receptory • zvýšení exprese genů • zvýšení enzymatické a buněčné aktivity (např. ↑ b-receptorů) • latence několika hodin nebo dnů podmíněnou pomalou syntézou potřebných bílkovin. • zvýšený příjem glukózy a aminokyselin do buňky • (stimulují např. membránovou Na+/K+-ATPázu) • zvýšení metabolické aktivity (mitochondrie)

  40. Hormony ŠŽ • odpovědné za optimální růst, vývoj, funkci a udržení funkčního stavu všech tělesných tkání. • Odstranění ŠŽ v časné fázi života vede k ireversibilní mentální retardaci a poruše růstu - kongenitální hypotyreóza (kretenismus) • proto test na hypotyreózu (+ fenylketonúrii) se provádí těsně po narození. • regulují BM/kalorigenezi • S dalšími hormony mtb cukrů, tuků, bílkovin, vitamínů i léčiv • zvyšují citlivost tkání ke katecholaminům • pravděpodobně na podkladě zvýšení počtu b-receptorů • zvyšuje se aktivita adenylylcyklázy • u hypertyreózy se to projeví zvýšenou aktivitou sympatiku

  41. Farmakokinetika • L-thyroxin, liothyronin • nyní pouze syntetické preparáty • Potrava, změněná motilita GIT a aktivita jaterních enzymů • modifikace absorpci a eliminaci podaných preparátů. • L-thyroxin (levothyroxin) • lékem volby v substituční terapii • T1/2 až 7 dnů - lze podat jen jednou denně. • V tkáních konvertován na T3 - tak zachovává poměr obou hormonů • Liothyronin (syntetický T3) • s kratším t1/2 - intenzivní obtížně kontrolovatelný účinek (hlavně na srdce) je, • navíc je drahý; využíván v terapii myxedémového komatu a T3 supresním testu.

  42. Thyreostatika • látky které interferují s tvorbou tyreoidálních hormonů nebo destruují štítnou žlázu. • Thionamidy • Anionty • Iodidy • radioaktivní jód • blokátoryadrenoreceptorů

  43. Thionamidy • Karbimazol, propylthiouracil, thiamazol (methimazol) • MÚ - inhibice oxidace jodidu a pokles organifikace jodu. • Propylthiouracil inhibuje rovněž periferní dejodaci T4 a T3. • nástupu účinku je zpožděný o 3-4 týdny • než jsou vyčerpány zásoby - jelikož je ovlivňována syntéza hormonů bez vlivu na thyreoglobulin

  44. Thionamidy - farmakokinetika • Propylthiouracil a thiamazol jsou rychle absorbovány v nezměněné formě • karbimazol je přeměňován na aktivní thiamazol, • T1/2 - 5-6 hodin nutno podávat 2-4x denně. • Vylučování je hlavně ledvinami ve formě glukuronidů. • Všechny prochází placentární bariérou • FDA – D – možnost malformací zejména thiamazol • propylthiouracil s nižší intenzitou jelikož se silněji váže na plazmatické bílkoviny - preferovaný.

  45. Thionamidy - NÚ • Převažují reakce imunitního systému • hlavně makulopapulózní svědivé vyrážky (4-6%) provázené horečkou, • raritně artralgie, vaskulitídy, lupus-like syndrom • až u 50% léčených je citlivost na thionamidy zkřížená • záměna léčiv při těžkých reakcí není proto doporučována • agranulocytóza • nejzávažnější naštěstí vzácná komplikace • ATB + G-CSF

  46. Jodid - Lugolův roztok • iodipuri 0,5 g, kalii iodati 1 g, aquaedestillatae ad 15 g • ve vysokých dávkách inhibuje organifikaci jodu, uvolnění hormonů a snižuje velikost i vaskularizaci hyperplastické žlázy. • rychlý nástup účinku 2-7 dnů • používán u terapie thyreotoxických krizí • na některých pracovištích dosud k přípravě nemocných s thyreotoxikózou před operací.