ADICCIONES Y CIRCUITOS NEURONALES DE APRENDIZAJE - RECOMPENSA

1. ADICCIONES Y CIRCUITOS NEURONALES DE APRENDIZAJE - RECOMPENSA Rita Carter , 1998 Dr. Pedro Delgado Machado HUMANA UCV SVP

2. Montar bicicleta – TOC - Adicción Rita Carter , 1998

3. Cerebro y supervivencia • En su objetivo esencial de supervivencia y reproducción, el cerebro funciona permanentemente en búsqueda de comida, sexo, seguridad (satisfacción de necesidades vitales) • Para lograrlo ha desarrollado un esquema simple: DESEO – ACCION – SATIFACCION • En respuesta a estímulo interno o externo (ej:hipoglicemia) crea la necesidad (Hambre - DESEO) • Activa mecanismos para su satisfacción (Conducta - ACCION) que involucra rituales más o menos elaborados • Al completarse exitosamente se genera una sensación de placer o saciedad ( SATISFACCION)

4. Cerebro y supervivencia • Este esquema actúa moldeando nuestra conducta cotidiana, funciona por condicionamiento (aprendizaje- recompensa), es repetitivo, automático y se inactiva por satisfacción • Este ciclo se repite una y otra vez desde conductas simples como comer hasta más complejas como aparearse, agremiarse, buscar seguridad, etc.

5. Rita Carter , 1998 Rita Carter , 1998

6. Alteración de los mecanismos de supervivencia • El esquema puede alterarse en cualquiera de sus fases • Alteración del deseo (depresión) • Alteración de la accción (Parkinsons, Tourette) • Insatisfacción – Afecto Negativo (TOC, Adicción) • Estas alteraciones con frecuencia se caracterizan por repetición de fragmentos de conductas automáticas potencialmente útiles, aprendidas, mantenidas por reforzamiento y genéticamente programadas que ahora han desvirtuado su finalidad (TOC, Tourette) • Son hábitos de supervivencia que están fuera del control de las estructuras cerebrales que los controlan

7. Supervivencia y hedonismo • El cerebro ha evolucionado con el tiempo al aprender mecanismos de supervivencia cada vez màs sofisticados para satisfacer sus necesidades bàsicas ( nutrirse vs paladear) • El placer o la saciedad es un incentivo hedonista que motiva la conducta de bùsqueda y que depende de la activaciòn del denominado circuito de placer o recompensa

8. Supervivencia y hedonismo • Este circuito esta modulado fundamentalmente por el sistema DA aunque en balance con otros como el Glutamatérgico ,etc. e involucra diversas estructuras cerebrales interconectadas • El ser humano ha logrado activar este circuito o sistema al descubrir sustancias capaces de estimularlo de manera artificial para procurarse placer por pura motivación hedonista logrando no solo obtener placer sino desequilibrar el sistema

9. Insaciabilidad • Una de las perturbaciones que puede manifestarse en este sistema es la insaciablilidad • En estos casos los mecanismos naturales de placer-saciedad están alterados • Keneth Blum y David Comings (American Scientist, 1996) lo han bautizado como Sindrome del Déficit de Recompensa

10. Insaciabilidad • Este sindrome incluye un extraordinario número de trastornos (T. de alimentación, ludopatías, adicciones) • Una alteración funcional del cerebro los incapacita para obtener satisfacción o saciarse • Las estructuras cerebrales esenciales de este sistema son los GANGLIOS BASALES

11. Ganglios basales - sistema limbico • Los Ganglios Basales son grandes masas nucleares sub-corticales, formadas por : • Cuerpo Estriado • Putamen • Globus Pálido • Núcleo Caudado • Complejo Nuclear Amigdalino • El Putamen controla destrezas motoras y movimientos automáticos (conexión con corteza motora). Su hiperactividad en el S. de Tourette produce acciones musculares inapropiadas

12. Ganglios basáles - sistema límbico • El N. Caudado se ocupa del pensamiento automático y conductas automáticas de preservación (Conexión con corteza frontal). Su alteración en TOC produce obsesiones y compulsiones • Amígdala vinculada a reacciones emocionales sobre todo aversivas • En su conjunto forman parte del Sistema Límbico encargado de la regulación del sistema emocional de emociones positivas y negativas (placenteras y aversivas)

13. lc Tálamo Rita Carter , 1998

14. Globo Pàlido Hipocampo Rita Carter , 1998

15. Núcleo Acumbens Cabeza del Nucleo Caudado Putamen Cuerpo Calloso Nucleo Acumbens Sustancia Innominada Amígdala

16. Rita Carter , 1998

17. Rita Carter , 1998

18. La consciencia del estímulo emocional se capta : • Vía directa amígdala - corteza • Via indirecta Hipotàlamo – señales hormonales (cambios fisiològicos) • Vía feedback del cuerpo a corteza somatosensorial – corteza frontal

19. Anatomía del Placer • El placer resulta de un torrente de DA que se vierte en el sistema de recompensa luego de un estímulo • Implica supresión de la amígdala para evitar emociones negativas • Involucra ciertas áreas de la corteza prefrontal Rita Carter , 1998

20. EVIDENCIAS DE LA ALTERACION DE LOS CIRCUITOS DE APRENDIZAJE – RECOMPENSA EN ADICCIONES

21. Dopamina y anticipación en adicción • Se sabe que las fluctuaciones de DA y su balance con el Glutamato están relacionadas no solo con los mecanismos naturales de recompensa sino con los mecanismos de la adicción • Los adictos buscan la droga en su intento por re-experienciar el placer intenso del pasado • El placer del consumo ocurre por activación del N. Acumbens que produce una oleada de DA

22. Dopamina y anticipación en adicción • Según investigación reciente reportada por el grupo de investigación de la Dra. Regina Carelli (Nature, 2003), los cambios en niveles de DA anteceden el consumo predisponiendo a la acción • Estímulos directos en N. Ac. y estímulos ambientales son capaces de producir aumentos de DA previo al consumo que predisponen a la acción de búsqueda según demostraron en ratas de laboratorio

23. Dopamina y anticipacion en adiccion • La anticipación del consumo de cocaína por estímulos ambientales elevó los niveles de DA • La estimulación eléctrica directa del N. Acumbens tambièn produjo aumento de DA • En ambos casos las ratas dejaron la actividad que realizaban y activaron la conducta de búsqueda de cocaína • Detectar estos cambios fugaces de niveles DA fue posible gracias al uso de un novedoso método de detección denominado Fast Scan Ciclic Voltametry que capta niveles diez veces por segundo

24. Relación entre adquisición de hábitos y las adicciones • Los Ganglios Basales están conectados por circuitos cerebrales a corteza frontal (cerebro ejecutivo) e influyen en la capacidad de decidir, planificar, etc. Este circuito modulado por DA determina el aprendizaje y la formación de hábitos • Ann Gaybriel (MIT) y su grupo investigó sobre adquisiciòn de hàbitos (aprender, extinguir y re-aprender) • Electròdos en corteza y C. Estriado , se investigò sobre efecto de las drogas y expresiòn genètica

25. Recompensa Tono Decisión Relación entre adquisición de hábitos y las adicciones Modelo de decisión en ratones Las respuestas de los Ganglios Basales es reprogramada durante el Aprendizaje (sobreaprendizaje) – Extinciòn – Reaprendizaje

26. Circuitos córtico- basales determinan hábitos CORTEZA FRONTAL Selecciòn de secuencias conductuales Selecciòn de secuencias conductuales GLUTAMATO PALIDO –S. NIGRA Interneuronas Colinèrgicas Y O.N. Sintetasa G.BASALES DOPAMINA RECOMPENSA S. NIGRA

27. DA Aprendizaje temprano DA Aprendizaje tardío DA Cambios en actividad DA de Ganglios Basales • Al comienzo la mayor actividad es cuando el animal toma la decisión (aprendizaje temprano) • Luego la actividad es temprana (anticipación) y al momento de la recompensa (Aprendizaje Tardío)

28. Aprendizaje – extinción – reaprendizaje • Luego del aprendizaje, al retirar la recompensa se extinguía, y al aparecer de nuevo se reaprendía rápidamente • Durante el aprendizaje se forman secuencias independientes de conductas-pensamientos en la adquisición del hábito, que se extinguen y fácilmente reaprenden • Cada fase presenta patrón de disparos neuronales en Cuerpo Estriado que cambia de una a otro.

29. Aprendizaje – extinción – reaprendizaje • La plasticidad neuronal es alta en procesos de aprendizaje • Periodo de Aprendizaje :Crece el número de neuronas que responden y sus conexiones • Superaprendizaje : Decrece el número de neuronas a nivel más alto que basal • Extinción : Decrece por debajo del nivel basal • Reaprendizaje : Crece a nivel original de aprendizaje • El mismo patrón se produjo en modelos de condicionamiento aversivo (soplido en ojo) con período de aprendizaje-extinción- reaprendizaje • Ambos tipos de circuitos (recompensa y aversivos) implican formación de microcircuitos en C. Estriado y activación de zonas corticales específicas (Corteza Orbitofrontal)

30. Superaprendizaje No. Neuronas Aprendizaje Reaprendizaje Extinción Tiempo Modelo Aprendizaje – Extinción – ReaprendizajeRecompensa - Aversión

31. Del habito a la adicción (modelos con drogas de abuso) • Con el suministro de drogas de abuso (anfet., cocaína) aguda, y crónica se observó que se activaban los mismos circuitos córtico basales de formación de hábitos • Se evidenció ↑de actividad electroquímica y genética (factores de transcripción) en C. Estriado y Corteza frontal que pueden ser los responsables del mantenimiento del hábito adictivo • Esta activación se correlaciona con estereotipias conductuales de búsqueda de drogas • Conclusión : Los circuitos de aprendizaje-reaprendizaje córtico-basales se activan para la formación de hábitos normales y también para adicción (hábito patológico)

32. Neurobiología de los hábitos y su relación con las adicciones • Evidencia de neuroimágen demuestra activación de C. Estriado y Corteza Frontal en grandes “cravers” • Es posible bloquear este mecanismos por acción de fármacos y eso abre posibilidades farmacoterapéuticas • La acción de exotoxinas específicas que inactivan receptores de circuitos locales de C. Estriado (interneuronas) en neuronas colinérgicas y O. Nitroso Sintetasa disminuye actividad genética y extingue formación de hábitos • Estos circuitos involucrados en desarrollo de hábitos normales y adicción son los mismos comprometidos en TOC, Tourette y enf. del movimiento como Parkinson que implican compulsiòn, obsesiones y conductas motoras estereotipadas MONTAR BICICLETA – TOC Y ADICCIONES

33. Mecanismos neurobiológicos de la transición del abuso a la dependencia • George Koob. Scripps Research Institute California • La transición parece estar relacionada a cambios en el sistema de regulación emocional (EMOCIONES POSITIVAS Y NEGATIVAS)

34. Mecanismos neurobiológicos de la transición del abuso a la dependencia • Por observación clínica las adicciones se comportan como una mezcla de T. Psiquiátricos • T. De control de impulso : Act. Impulsivo placer Tensión Craving Act Impulsivo • TOC : Act. Comp. Ansiedad Obsesiones Afecto Negativo Act. Comp. • Adicción: Preocupación-Anticipación (A. Neg) Consumo Compulsivo Abstinencia (A. Neg)

35. Mecanismos neurobiológicos de la transición del abuso a la dependencia • La transición implica cambio en regulación afectiva, de afecto positivo a negativo • El grado de dependencia está relacionado al monto de afecto negativo • Ocurre transición de consumo-placer a Dependencia – Displacer

36. Mecanismos neurobiológicos de la transición del abuso a la dependencia • Autoadministración en ratas mimetiza evolución clínica con umbral de recompensa : • consumo limitado : se mantiene la dosis consumida con el tiempo • consumo ilimitado ocurre escalada del consumo (cada vez mayor dosis) • Hay fase inicial de sensibilización al placer, luego aumento del umbral de recompensa (tolerancia) tiempo dependiente y paralelamente predominan síntomas displacenteros. Mimetiza euforia - tolerancia- displacer de los adictos

37. MECANISMOS NEUROBIOLOGICOS DE LA TRANSICION DEL ABUSO A LA DEPENDENCIA • El euforizante inicial se sustituye por afecto negativo (disforia) en escalaciòn • Placer ligado actividad DA pero la disforia ligada a actividad Glutamatergica y de Factor Liberador de Cortico trofina en hipotàlamo Lateral y Amigdala Extendida • En el adicto parece ocurrir un cambio de activaciòn de circuitos del placer a activaciòn de circuitos de estrés • Alteraciòn de Neurotransmisores en adicciones : Dopamina Disforia Opiodes Pepticos Disforia Serotonina Disforia - Depresiòn Neuropeptidos Estres GABA Ansiedad – Ataques de Pànico Dinorfina Disforia Factor Lib. Corticotrofina Estres

38. Mecanismos neurobiológicos de la transición del abuso a la dependencia CONCLUSION • Mecanismo molecular de Neuroadaptación : • Cambio en expresiòn genètica asociado a la excitabilidad neuronal (Sìntesis de Glutamato) y cambios de expresión genética vinculados a neuroplasticidad en Hipotálamo Lateral • Escalada no solo asociada a DA presináptica como se pensaba • Aumento de Neurotransmisores relacionados al estrés • La escalada no es solo por disfunción de neurotransmisores de circuitos de recompensa sino activación de mecanismos del estrés por lo que el adicto consume más para no sentirse mal que para sentirse bien

39. Mecanismos neurobiológicos de la transición del abuso a la dependencia • Los adictos o alcohólicos son crónicamente disafectivos, incapaces de identificar sus afectos, (Alexitimia) , y atrapados en afectos negativos como rabia, vergüenza soledad y depresión • El desarrollo de este afecto negativo marca la transición del abuso a la dependencia • La aparición de afecto negativo en este proceso está facilitado por T. Psiquiátricos, Stress crónico, vulnerabilidad genética y uso crónico de la sustancia • Este mecanismo no solo compromete a las estructuras ligadas a los Núcleos Basales (Sistema de recompensa) sino a la amígdala y al hipotálamo lateral

40. Conclusion • Las drogas son capaces de produccir dependencia por tres vias : • Pueden activar los mecanismos de recompensa (placer) naturales • La recompensa que producen puede alterar los mecanismos de recompensa natural fragmentándolos y distorsionando ciertos procesos con la consecuente conducta compulsiva. • Ciertas teorías sostienen que se sensibilizan porciones del sistema meso – córtico límbico intensificando el deseo (compulsión) por sobre el gusto o satisfacción (Hyman& Malenka 2001) • Se alteran los sistemas de aprendizaje que producen hábitos de consumo tipo estìmulo – respuesta desproporcionados(Everitt, et al, 2001) • Las drogas pueden inducir nuevos procesos cerebrales tales como estados aversivos de abstinencia que juegan un papel importante en adicciones(Koob & Le Moal , 2001)

41. Conclusion • Estos procesos no son excluyentes y parecen interactuar • Estudios futuros clarificarán como interactúan las drogas con los sistemas de recompensa para producir la compulsión y la tendencia a las recaídas que caracteriza las adicciones

42. MONTAR BICICLETA – TOC - ADICCION Rita Carter , 1998

43. Muchas Gracias