Beeinflussen Gene den Verlauf der Multiplen Sklerose? Y. Naegelin

1. Beeinflussen Gene den Verlauf der Multiplen Sklerose?Y. Naegelin

2. Allgemeine Wissen über Genetik bei MS • Bei genetisch identischen Zwillingen (eineiig) erkranken 30% beide an MS • Bei zweieiigen Zwillingen erkranken 4% beide an MS • Bei Verwandtschaft steigt das Risiko für Verwandte eines MS-Erkrankten auch an MS zu erkranken umgekehrt mit dem Grad der Verwandtschaft • Familiäres Clustering in 15-20% (mehr als Zufall) dort aber meist nur 2-3/Familie und ohne erkennbares Vererbungsmuster • Zusammenleben steigert das Risiko nicht Genetische Faktoren sind relevant, Art und Ausmass dieser Faktoren sind weiterhin unbekannt. Multiple Gene müssten involviert sein. MS-Informationstag: "Aus der Forschung für die Praxis"

3. Involvierte Gene • MHC-Locus (1972) • - HLA und assoziierte Gene (DRB1*1501) • Nicht MHC-Locus • - „wie ein paar kleine Nadeln in einem riesigen • Heuhaufen zu finden“ • Es gibt Gene, die mit der MS assoziiert sind • Wir kennen sie nur ansatzweise MS-Informationstag: "Aus der Forschung für die Praxis"

4. Grundlagen Hhhhh M L Ddd Ggg MS-Informationstag: "Aus der Forschung für die Praxis"

5. MS-Informationstag: "Aus der Forschung für die Praxis"

6. DNA Genotypi-sierung Expressions analyse RNA Proteomics Proteine Metabolomics Metabolite

7. Analyse der Genexpression mit RNA-Chip • Bestimmung relativer Aenderungen der Genexpression. MS-Informationstag: "Aus der Forschung für die Praxis"

8. Vorgehen Material Patienten/Kontrollpersonen -Blut -Gewebe/Biopsien Gene mRNA Proteine MS-Informationstag: "Aus der Forschung für die Praxis"

9. GeneMSA-Studie(Genetic MSAssociations) • - Drei-Zentren (Amsterdam, Basel, San Francisco) • Total 1008 Patienten und 1008 Kontrollpersonen rekrutiert, 259 je davon in Basel (66.3% D, 33.7% H). MS-Informationstag: "Aus der Forschung für die Praxis"

10. 1008 MS + 1008 Kontrollen in Basel (USB), Amsterdam(VUMC), San Francisco(UCSF); jährliche Untersuchungen MRI Clinical, epidemiologic Genomics Expression Daten Daten Daten Daten Datenintegration

11. Baranzini S.E. et al. Hum Mol Genet 2008 Erstaunlich wenig Genregionen, die für immunolog. Abläufe bekannt sind. Eher Spektrum auf Zellebene bezüglich Ueberleben der Nervenzellen und Plastizität (Anpassungsfähigkeit an gegebene „Lebensumstände“) MS-Informationstag: "Aus der Forschung für die Praxis"

12. Lernen über Medikamente Blut von Patienten vor und unter Behandlung mRNA Proteine Vorgänge im Verlauf der MS Neue Medikamente entwickeln MS-Informationstag: "Aus der Forschung für die Praxis"

13. Natalizumab alters transcriptional expression profiles of blood cell subpopulations of ms patients. Lindberg R. et al. Journal of Neuroimmunology 2008 (194): 153-164 Erkenntnisse von Untersuchungen mit Medikamenten • Immunantwort • Protein Synthese • Signalübermittlung Gene, die in der B-Zell-Aktivierung und –Entwicklung eine Rolle spielen MS-Informationstag: "Aus der Forschung für die Praxis"

14. Erkenntnisse von anderen Fachgebieten Wie machen es die anderen? Anwendung bei der MS MS-Informationstag: "Aus der Forschung für die Praxis"

15. Epigenetik • Zelleigenschaften (Phänotypen), • die auf Tochterzellen vererbt • werden und nicht in der DNA- • Sequenz (dem Genotyp) • festgelegt sind. • Die funktionelle Festlegung • erfolgt durch biochemische • Ergänzungen an einzelnen • Basen der Sequenz und der die • DNA verpackenden Histone. MS-Informationstag: "Aus der Forschung für die Praxis"

16. Epigenetics: molecular mechanisms and implications for disease. Handel AE et al. Trends in molecular medicine 2009 16 (1): 7-16 • Wenn Umweltfaktoren einen • Einfluss auf die Neigung eine • Krankheit zu entwickeln haben (im • positiven und negativen Sinn), • dann könnten auch Medikamente • darauf Einfluss haben. MS-Informationstag: "Aus der Forschung für die Praxis"

17. Genotyp - Phänotyp • Phänotyp: beobachtetes Merkmal • Genotyp: dem Phänotyp zugrunde liegende genetische Information MS-Informationstag: "Aus der Forschung für die Praxis"

18. Mögliche Merkmale des Phänotypes bei der Multiplen Sklerose • Verlaufsformen • Schubförmig/Sekundär progredient vs. primär progredient; gutartige vs. aggressive MS) • Klinische Symptome • Präferenz für Sehnerv und Rückemark vs. Präferenz für Gehirn • Beobachtungen aus der Klinik oder Zusatzuntersuchungen • - Medikation: Responder vs. Non-Responder • - MRI-Muster: Ausgeprägte vs. Fast keine Entzündungsherde • - Elektrophysiologie: funktionelle Systeme betroffen vs. nicht betroffen MS-Informationstag: "Aus der Forschung für die Praxis"

19. Forschung basiert auf dem Phänotyp Spurkland A, Sollid L.M.: Mapping Genes and pathways in autoimmune disease. Trends in Immunology 2006 (27): 336-342 MS-Informationstag: "Aus der Forschung für die Praxis"

20. Phänotyp Gene MS-Informationstag: "Aus der Forschung für die Praxis"

21. Phänotyp-Genotyp Korrelationen Die Suche nach dem heiligen Gral…. MS-Informationstag: "Aus der Forschung für die Praxis"

22. Probleme der Statistik 2‘000 Patienten 2‘000 Kontroll- personen Zuverlässige Ergebnisse + = MS-Informationstag: "Aus der Forschung für die Praxis"

23. W.S.Bush...M.D.Ritchie and the International MS Genetics Consortium: A knowledge-driven interaction analysis reveals novel mechanism of MS susceptibility (noch nicht publiziert) • Population 1: 931 Trios (Eltern und 1 Kind, Kind mit MS) • Validation Population 1: 808 MS, 1‘720 Kontrollpersonen (Boston) • Validation Population 2*: 903 MS, 988 Kontrollpersonen (GeneMSA: Amsterdam, Basel, San Francisco) • Validation Population 3: 2‘330 MS, 2‘110 Kontrollpersonen (Boston, unabhängig von Valid. Pop. 1) • Gesamte Validationspopulation: 5‘058 MS, 7735 KP *Baranzini SE et al. Genome-wide association analysis of suscepitbility and clinical phenotype in MS. Human Molecular Genetics 2009 MS-Informationstag: "Aus der Forschung für die Praxis"

24. Wechselwirkung von Genen, welche an der Struktur von Hirngewebe beteiligt sind MS-Informationstag: "Aus der Forschung für die Praxis"

25. Verbesserungsmöglichkeiten Spurkland A, Sollid L.M.: Mapping Genes and pathways in autoimmune disease. Trends in Immunology 2006 (27): 336-342 MS-Informationstag: "Aus der Forschung für die Praxis"

26. EEG-StudiePrognose und Verlaufsbeobachtung der Multiplen Sklerose mit spezialisierten neurophysiologischen und genetischen Untersuchungen • Erfassung MS-bedingter Veränderungen (im Bereich Konzentration, Sensibilität, Sehen und Fatigue) mit elektrophysiologischen Untersuchungen: EEG, SSEP, VEP • Prognose besser einzuschätzen und allenfalls damit entsprechend die Therapie anzupassen. • Wirksamkeit neuer Medikamente unter neuen Gesichtspunkten zu untersuchen MS-Informationstag: "Aus der Forschung für die Praxis"

27. Was wird gemacht? • - Hirnstromkurve(=EEG): Messung der “Vernetzung” des Gehirns • - Visuell evozierte Potentiale (VEP): Messung der Sehbahn • - Sensibel evozierte Potentiale (SEP): Messung der Gefühlsbahn • - Blutentnahme zur Bestimmung von genetischen Merkmalen • - Konzentrations- und Gedächnistests, Fragebögen (Fatigue und Stimmungslage) • Die neurologische Untersuchung und ggfs. ein MRI werden im Rahmen • der üblichen Abklärungen in der MS-Sprechstunde durchgeführt. MS-Informationstag: "Aus der Forschung für die Praxis"

28. Das EEG MS-Informationstag: "Aus der Forschung für die Praxis"

29. Das Team der EEG-Studie MS-Informationstag: "Aus der Forschung für die Praxis"

30. Beeinflussen Gene den Verlauf der Multiplen Sklerose? • Es sind multiple Gene involviert • Einige dieser Gene konnte man identifizieren Identifizierte Gene Multiple Sklerose ? MS-Informationstag: "Aus der Forschung für die Praxis"

31. Andere involvierte Faktoren Genetik/Epigenetik Immunsystem Umwelt Multiple Sklerose MS-Informationstag: "Aus der Forschung für die Praxis"

32. 4. Zusammenfassung • Komplexe Wechselwirkungen zwischen Erbanlagen und Umwelteinflüssen entscheiden nicht nur wer an MS erkrankt sondern auch wie • Durch Studien wie z.Bsp. GeneMSA lernen wir die komplexen Zusammenhänge besser verstehen so z.B. die Rolle von bisher nicht verdächtigten Genen, die für den Aufbau und den Erhalt der Struktur des ZNS zuständig sind. • Ziel bleibt die (individualisierte) Definition von Ansätzen für die Therapie MS-Informationstag: "Aus der Forschung für die Praxis"

33. VIELEN DANK FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT!!! MS-Informationstag: "Aus der Forschung für die Praxis"