AKCİĞER KANSERİ ÖNLENEBİLİR Mİ?

1. AKCİĞER KANSERİ ÖNLENEBİLİR Mİ? Prof. Dr Serap HASTÜRK Çukurova Üniversitesi Göğüs Hastalıkları 30 Nisan 2005 Antalya

2. Akciğer kanserinin boyutu • Etiyolojik faktörleri • Karsinogenezisi • Öncü lezyonların tanınması • Birincil-ikincil-üçüncül kemoprevensiyon çalışmaları • Öneriler • Özet

3. Akciğer Kanserinin Boyutu

4. Akciğer Kanseri Sıklığı (Erkeklerde) Çin: 2025de 3 milyon ölüm

5. Akciğer Kanseri Sıklığı (Kadınlarda)

6. Kanser Ölüm Oranı ’Erkeklerde’ USA,1930-2000 (1/100,000) Akciğer Mide Prostat Kolon &Rektum Pankreas *Age-adjusted to the 2000 US standard population. Source: US Mortality Public Use Data Tapes 1960-2000, US Mortality Volumes 1930-1959, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2003.

7. Kanser Ölüm Oranı ‘Kadınlarda’, USA,1930-2000 (1/100,000) Akciğer Uterus Meme Mide Kolon &Rektum *Age-adjusted to the 2000 US standard population. Source: US Mortality Public Use Data Tapes 1960-2000, US Mortality Volumes 1930-1959, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2003.

8. Etiyolojik faktörler • Sigara içimi en önemli risk faktör (%90) • Diğer faktörler • Sebze ve meyvenin az tüketilmesi • Genetik yatkınlık • Sigaradan başka karsinojenlere maruziyet • Sigaraya bağlı kanser geçmişi • Pasif içicilik

9. Sigara içimi

10. Sigara içimi ile akciğer kanserinin nedensel bağlantısını gösteren kanıtlar çok fazla • Sigaranın bırakılması akciğer kanseri gelişme riskinde azalma oluşturur • Risk bıraktıktan 15 y dan sonra bile hiç içmeyenlerden yüksektir • Sigara bırakmanın rölatif yararı, daha kısa sigara içme hikayesi olan bireylerden daha fazladır (J Natl Cancer Inst 1993;85:457-64 Jpn J Cancer 1993;84:601-7)

11. Akciğer Kanserinden Ölümün Kümülatif Riskinde Farklı Yaşlarda Sigaranın Bırakılmasının Etkileri 16 Sigara içmeye devam edenler 60 y da sigarayı bırakanlar 50 y da sigarayı bırakanlar 40 y da bırakanlar 30 y da bırakanlar Yaşam boyu sigara içmeyenler 14 12 10 ♂% 15. 9 ♀% 9. 5 8 Kümülatif risk (%) 6 4 2 0 65 75 45 55 Yaş Peto et al., BMJ 321: 323-329, 2000

12. Diğer faktörler

13. Bol sebze /meyve tüketimi tüm histolojik tiplerde azalma ile birlikte • Özel bir diyet komponenti yok • Genel olarak alınanın 10-15 kat fazlası yada beslenmeyle alınanın 2-3 katından fazla alınmasının etkisi bilinmiyor • Farmakolojik yaklaşım fizyolojik rollerinden farklı olabilir

14. Tüm kanserlerin %30-40 ı • Uygun diyet • Fizik aktivite • Uygun vucüt ağırlığının sürdürülmesi ile önlenebilir

15. Akciğer Kanserinden Ölüm Nasıl Önlenebilir? • Maruziyetlerden sakınmak • Kanser oluşturduğu bilinen ajanlara maruz kalmaktan korunmak • Sigaradan sakınmak ve bırakmak • Yaşam tarzını değiştirmek • Konak savunma mekanizmasını güçlendirmek • Hastalığın erken tanısı • Etkin tedavisi • İlaç tedavisiyle sürecin önlemesi (kemoprevensiyon)

16. Erken tanı ve etkin tedavi? • Hastaların 2/3 ü lenf noduna metastazlı olarak tanı konmakta; • Evre II - IV’ e 5 y yaşam %40 - %5 e düşmekte; • Geç evrede tedavi yanıtı azalmakta; • Ölüm oranının azalması için hastalığın invazyon öncesi yada erken invazyon evresinde tanısı ve tedavi edilmesi gerekmekte !!!

17. Karsinogenezis

18. Akciğerin karsinogenezinde etkili mekanizmalar • Bölgesel kanserizasyon : sigara dumanı sol-sindirim sistemi mukozasında yaygın hücresel/moleküler değişiklik oluşturur • Çok basamaklı karsinogenezis : karsinojenlere karşı mutasyon/epigenetik değişiklik geliştiren hücreden atipik/malign hücre gelişimi • Modellerin kombinasyonu

19. Çok Basamaklı Karsinogenezis

20. WHO’ya göre bronşiyal epitelin morfolojik sınıflandırması Normal (Grade 1)epitel Squamous metaplazi(Gr 2) Hafif displazi (Gr 4) Orta displazi (Gr 5) Şiddetli displazi (Gr 6) Karsinoma in situ (Gr 7)

21. Öncü lezyonlar • Bronşiyal epitel displazisi squamous hücreli akciğer karsinomu • Atipik adenömatöz hiperplazi adenokarsinoma • Diffüz idiyopatik nöroendokrin hiperplazi nöroendokrin büyük hücreli yada küçük hücreli akciğer karsinomu

22. Öncü lezyonlar mı? • Balgamda displazinin derecesine göre hastaların %10-40 ında 9 y sonra akciğer ca (J Occup Med 1986;28:692-703) • Aşikar akciğer kanserinden ort 4-5 y önce 6000 ♂ hastadan alınan balgamda atipik hücreler mevcut (Cancer 1974;32:256-70) • Biyopside CİS tanımlanan hastaların çoğunda sonradan invaziv ca gelişmekte ( Chest 2000;117:1572-76) • Yüksek grade displazi ve cis sigara bırakıldıktan sonra bile gerilememekte, ca gelişme potansiyeli  (J Natl Cancer Inst 1999;91:691-6)

23. Öncü ve erken kanser lezyonlarının belirteçleri

24. Moleküler değişiklik Sıklık ( %) Erken değişlikler # 3p LOH/small telomeric deletions 80 Microsatellite alterations 50 9p21 LOH 70 Telomerase dysregulation 80 MYC overexpression 60 Ara dönem değişiklikler ¶ 8p21–23 LOH 80 Neoangiogenesis 40 Loss of FHIT immunostaining 40 p53 LOH 70 Aneuploidy 80 Methylation 100 Geç değişiklikler ¥ TP53 Mutations 70 5q21 APC-MCC LOH 30 K-ras mutation 20

25. Genetik çalışmaları • P53 mutasyonu (+) tm’li hastaların ½ ↑ balgamında p53 mutasyonu (+) tir (Cancer 2000;90: 258–263. Anticancer Res 2000;20: 2687–2690.) • Öncü lezyon biyopsilerinde İHK çalışmalar sıklıkla p53 overexpresyonu (Hiroshima J Med Sci 200; 49: 109–116.) • Brambilla ve ark. p53 overexp olan öncü lezyonların daha fazla olasılıkla invaziv kansere ilerlediğini göstermiş (Clin Cancer Res 1998; 4: 1609–1618.)

26. İmmünohistokimyasal çalışmalar • Balgamda ‘’heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2/B1 (hnRNP A2/B1)’’ İHK ile kapsamlı çalışılmış • A2/B1 overexp. Sq hücreli karsinomda yaygın olduğu, ayrıca adeno ve diğer KHOAK’inin de çoğunda gösterilmiştir. (J ClinOncol 1988; 6: 1685–93. J Biol Chem 1996; 271:10760–66. Cancer Res 2001; 61: 1896–1902.) • Sonradan invaziv ca gelişen hastaların balgamında, standart balgam sitolojisi ve radyolojik incelemelere göre 2-3 kat duyarlılığı yüksek bulunmuş (J Biol Chem 1996; 271:10760–6. Cancer Epidemiol Biomark Prev 1997; 6: 893–900) • A2/B1 (+) hücreler kanser tanısından 2 y önce balgamda tespit edilebilmekte(Cancer Res 2001; 61: 1896–1902.) • Bronşiyal displazi gösteren biyopsilerin 2/3’ü A2/B1(+) boyanmakta ama bunların invaziv kansere ilerleme potansiyeli daha fazla olup olmadığı bilinmemekte(Cancer Res 2001; 61: 1896–1902.)

27. Hipermetilasyon gösteren genler: • P16 • P15 • Retinoic acid receptor-b (RAR-b), • RASSF1, • Fragile histidine triad (FHIT), • Tissue inhibitor of metalloproteinase 3, • O6-methylguanine-DNA-methyltransferase(MGMT), • Death-associated protein kinase, • E-cadherin, • P14 • Glutathione S-transferase P1.

28. P16INK4a metilasyonu • Sigara karsinojenleri ile oluşturulan hiperplazi, adenom ve adenokanserlerde tespit edilmekte; • Akciğer kanseri tanısından ort 3 y önce balgamda tespit edilebilmekte; • Malign olmayan bronşiyal biyopsilerde • Sigara içmeyenlerde yok • Sigara içenlerde ve eski içicilerde tespit edilmektedir (Cancer Res 2002;62:2370–7. Cancer Res2002;62:351–5. J Clin Oncol2000;18:3221–9.)

29. P16INK4a metilasyonu • Belinsky ve ark • Bazal hücre hiperplazisinde %17 • Squamoz hücre metaplazisinde %24 • Karsinoma in situ da %50 • Squamoz hücre karsinomunda %61 metilasyon görülürken • Gerek öncü lezyonlarda gerekse tümör dokusunda p16 ekspresyonunun kaybolduğu gösterilmiş (Proc Natl Acad Sci U S A 1998;95:11891–6)

30. PCR Çalışmaları Palmisoni ve ark. • Sq hücreli ca’lı hastaların balgam örneklerinin %100 ünde p16 ve MGMT hipermetilasyonunun duyarlı olduğunu • Tanıdan 3 y öncesine kadar balgamda tespit edilebileceğini • Ayrıca serum örneklerinin %75 inde de tespitin mümkün olduğunu (Cancer Res 2000;60:5954-58)

31. Serumda serbest DNA, ‘microsatellite insitability’ • BAL’da p16 metilasyonu, A2/B1 overexp., • Tek başına bu belirteçlerin duyarlılığı yeterli değil (%60-70), ancak birkaçı birlikte çalışıldığında duyarlılık artabilir

32. Otoflorosan bronkoskopi • Laser induced fluorescence endoscop (LIFE) • Deneyimli bronkoskopist ile displazi ve cis duyarlılığı beyaz ışık kaynağına göre en az 3 kat daha fazla (%70) • Tarama testi olarak önerilmemekte • Tarama testlerinde belirlenen bireylerde yüksek riskli lezyonların doğrulanmasında önerilmektedir.

35. Fluorescence Reflectance

37. Akciğer Kanserinde Kemoprevensiyon

38. Birincil Koruma • Sağlıklı nüfusta yeni bir malignite gelişmesinin önlenmesine yönelik araştırma stratejileridir. • Yüksek riskli bireyler : sigara içme hikayesi yada genetik mutasyonları olan

39. Kemoprevensiyon • Tanım : Karsinogenezisi başlatan DNA harabiyetini bloke ederek öncü hücrelerin gelişimini yada invaziv kanser gelişimini geriye çevirmek veya durdurmak üzere, belirli doğal yada sentetik kimyasal ajanların kullanımıdır. (Eur J Cancer 1999;35:1755-62)

40. Kanser gelişimini önlemede biyolojik yaklaşım Karsinogenezisin geri dönüşümü Kemoprevensiyon

41. Kemoprevensiyon Çalışmaları

42. Akciğer kanseri önleme çalışmaları Hasta Prevensiyon Popülasyon Son hedef Çalışma Yıl Tedavi Sonuç

43. Alpha-Tocopherol Beta-Carotene (ATBC) Çalışması • 29.133 Fin’li ♂ sigara içici (>20p/y) çalışmaya alındı • Hastalar 4 gruba randomize edildi : • Alpha tocopherol - plasebo • Beta carotene - plasebo • Alpha tocopherol - Beta carotene • Plasebo - plasebo • 5-8 y takipten sonra • Tedavi kollarında • α-tocopherol kolunda farklılık yok • Β-carotene kolunda akciğer ca oranında %18; ölüm oranında %8 artış görüldü (N Engl J Med 1994;5:205-15)

44. Physician’s Health Study çalışması • USA’de 22.071 ♂ hekim çalışmaya katıldı • %11 sigara içici; %39 eski içici • 1982-1988 arası, 1995 sonuçları toplandı • Günaşırı • β-carotene / plasebo • Aspirin / plasebo • 12 y takipten sonra • Kanser sıklığı • Total mortalitede farklılık yoktu (N Engl J Med 1996;334:1145–9.)

45. Beta - Carotene ve Retinol etkinliği (CARET) çalışması • 18.314 hasta • 20 p/y sigara içen (%64 aktif, %34 eski içici) • mesleksel asbest maruziyeti olan ♂ işçiler • İzlenim 4 y • Günlük • Beta carotene • Retinyl palmitate • Beta carotene+ Retinyl palmitate • Plasebo • Ara analizde beta carotene/retinyl palmitate kolunda • Akciğer kanseri sıklığı %28 • Akciğer ca ölüm %46 • Total ölüm oranı %17 daha yüksekti • Çalışma sonlandırıldı (J Natl Cancer Inst 1996;88:1550–9)

46. The Women’s Health Study • En az 45 y 39876 sağlık çalışanı ♀ katıldı • %13 ü sigara içici • β-carotene/vit E /aspirin tedavisi • 2 y tedavi; 2 y izlenim • β-carotene kolu sonlandırıldı • Kanser sıklığı ve ölüm oranlarında fark yok • β-carotene kolunda 30 akciğer kanserine karşı plasebo kolunda 21 olgu tespit edildi; istatistiksel anlamı yok (J Natl Cancer Inst 1999;91:2102–6)

47. Avustralya çalışması • Asbest işçisi olan 1024 kişi (1990-1995) • %21 sigara içici • %52 eski içici • β-carotene/retinol tedavisi • Ort 4.5 y izlenim • Akciğer kanser sıklığında fark yok • Retinol grubunda m. Mezotelyoma sıklığında azalma mevcut (RR=0.24) (Int J Cancer 1998;75:362–7)

48. Neden β-carotene? • Yüksek doz β-carotene pro-oksidan etki göstererek DNA harabiyetine ve membran instabilitesine neden olmakta (Patrick L: Altern Med Rev 2000;5:530-545 Low GM:Free Radic Res 1999;30:141-51)

49. İkincil Koruma • Malignite öncüsü lezyonları olduğu bilinen hastalara yönelik, öncü lezyonun kansere ilerlemesini önlemeyi amaçlayan koruma. • Çoğunlukla olumsuz yada yararsız etki ile sonuçlanmıştır

50. Klinik çalışmalar • Arnold ve ark. 15 p/y sigara içen ve balgamda atipik hücreleri olan 150 hastaya ‘retinoid etretinate’ ile • 6 ay tedavi ettikten sonra etkinliği görülmemiş (Br J Cancer 1992;65:737–743) • Lee ve ark. Bronşiyal metaplazisi yada displazisi olan 86 ağır sigara içici hastaya ‘isotretionin/plasebo’ gruplarına randomize ederek tedavi etmiştir. • Altı ay sonunda metaplazi endeksinde farklılık yok (J Clin Oncol 1994;12:937–945)