TÜMÖR İMMÜNOLOJİSİ

TÜMÖR İMMÜNOLOJİSİ Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı

Kanser Transplantasyon

İMMÜNOLOJİ TAKIMI

Sir Macfarlane Burnet (1899-1985) 1960 Nobel “Az sayıda oluşan tümör hücreleri yüzeylerinde antijenik yapılar bulundurdukları için etkili bir immün cevaba ve tümör gerilemesine neden olurlar”

İmmün Gözetim Değişime uğramış hücrelerin büyümesini engellemek veya bu hücreleri tümöre dönüşmeden önce yok etmek

Tümör - İmmün sistem ilişkisi Kanıt Sonuç

Kimyasal karsinojen ile indüklenmiş tümör CD8+ T hücre izolasyonu Tümör rezeksiyonu Tümör hücrelerinin, tümörü ilk taşıyan fareye verilmesi Tümör hücrelerinin, sinjeneik fareye verilmesi Tümör nakli yapılan fareye T hücre transferi Tümörün eradikasyonu Tümörde büyüme Tümörde büyüme yok

Tümörlerde immün sistem tarafından yabancı olarak kabul edilen antijenler nelerdir? • İmmün sistem tümörleri nasıl tanır ve bunlara nasıl yanıt verir? • Tümörlere karşı oluşan immün yanıtlar, tümör reddini arttırmak amacıyla ne şekilde değiştirilebilir?

Örnekler MHC ile birlikte öz antijenler taşıyan normal konak hücresi Normal öz protein T hücre yanıtı yok

Örnekler MHC ile birlikte öz antijenler taşıyan normal konak hücresi Normal öz protein T hücre yanıtı yok Karsinojen veya radyasyon ile uyarılan değişik mutant proteinler Mutasyona uğramış öz protein Değişik tipte tümör antijenleri eksprese eden tümör hücreleri

Örnekler MHC ile birlikte öz antijenler taşıyan normal konak hücresi Normal öz protein T hücre yanıtı yok Karsinojen veya radyasyon ile uyarılan değişik mutant proteinler Mutasyona uğramış öz protein onkogen veya mutasyona uğramış tm supresör gen ürünü Mutsyona uğramış Ras, Bcr-abl füzyon Mutasyona uğramış p53 Değişik tipte tümör antijenleri eksprese eden tümör hücreleri

Örnekler MHC ile birlikte öz antijenler taşıyan normal konak hücresi Normal öz protein T hücre yanıtı yok Karsinojen veya radyasyon ile uyarılan değişik mutant proteinler Mutasyona uğramış öz protein onkogen veya mutasyona uğramış tm supresör gen ürünü Mutsyona uğramış Ras, Bcr-abl füzyon Mutasyona uğramış p53 Değişik tipte tümör antijenleri eksprese eden tümör hücreleri Tirozinaz, gp100, MART MAGE, BAGE protein Öz-proteinin aşırı veya aberan ekspresyonu

Örnekler MHC ile birlikte öz antijenler taşıyan normal konak hücresi Normal öz protein T hücre yanıtı yok Karsinojen veya radyasyon ile uyarılan değişik mutant proteinler Mutasyona uğramış öz protein onkogen veya mutasyona uğramış tm supresör gen ürünü Mutsyona uğramış Ras, Bcr-abl füzyon Mutasyona uğramış p53 Değişik tipte tümör antijenleri eksprese eden tümör hücreleri Tirozinaz, gp100, MART MAGE, BAGE protein Öz-proteinin aşırı veya aberan ekspresyonu Cx ca: HPV E6, E7 Lenfoma: EBV EBNA proteinleri Onkojenik virüs

Anti-tümör CTL yanıtının efektör evresi Anti-tümör T hücre yanıtının başlatılması Fagosite edilmiş tümör hücresi Tümöre özgül CD8+ CTL tümör hücresini tanır Tümör antijeni Tümör hücresinin öldürülmesi CD4+ yardımcı T lenfositler sitokinler

İmmün Sistemden Kaçış • Tümör büyüme hızı • Tm antijenlerinin öz-antijenlerden farkı • Antijenden yoksun varyantlar • Aj ekspresyonunun durdurulması • MHC sınıf I moleküllerin ekspr. durdurulması • İmmün yanıtı baskılayan molekül üretimi (TGF- β)

Anti-tümör İmmünite Tümör hücresi T hücresinin tümör antijenini tanıması T hücresini etkin kılar Tümör antijeni Tümör antijenine özgü T hücresi MHC molekülü

Anti-tümör İmmünite Tümör hücresi T hücresinin tümör antijenini tanıması T hücresini etkin kılar Tümör antijeni Tümör antijenine özgü T hücresi MHC molekülü Tümör Antijeni yapımında yetersizlik Tm hücresinin antijen yoksun varyantı Tümörün T hücresi tarafından tanınmaması

Anti-tümör İmmünite Tümör hücresi T hücresinin tümör antijenini tanıması T hücresini etkin kılar Tümör antijeni Tümör antijenine özgü T hücresi MHC molekülü Tümör Antijeni yapımında yetersizlik Tümörün T hücresi tarafından tanınmaması Tm hücresinin antijen yoksun varyantı MHC genleri ve antijen işleme için gerekli genlerin mutasyonu Tümörün T hücresi tarafından tanınmaması Sınıf I MHC yoksun Tm hücresi

Anti-tümör İmmünite Tümör hücresi T hücresinin tümör antijenini tanıması T hücresini etkin kılar Tümör antijeni Tümör antijenine özgü T hücresi MHC molekülü Tm hücresinin antijen yoksun varyantı Tümör Antijeni yapımında yetersizlik Tümörün T hücresi tarafından tanınmaması MHC genleri ve antijen işleme için gerekli genlerin mutasyonu Tümörün T hücresi tarafından tanınmaması Sınıf I MHC yoksun Tm hücresi hücresi İmmün baskılayıcı proteinlerin yapımı T hücresi Aktivasyonunun inhibisyonu İmmün baskılayıcı sitokinler

Paul Ehrlich (1854-1915) 1908 Nobel • “İmmünoterapi” terimini gündeme getirmiştir • Vücudumuzun her patojen’e karşı etkin antikor husule getiremediği durumlarda bünyemizi savunan sisteme yardımcı olacak yeni kemoterapötik ajanlar sentez etmeliyiz

İmmünoterapi 1. Non-spesifikİmmünoterapi 2. Spesifikİmmünoterapi

Non-spesifik immünoterapi • Bacillus Calmette Guerin (BCG) Canlı atenüemycobacterium BCG Makrofaj IL-1 Aktive T-lenf / NK BCG hipersensitivite reaksiyonu Tedavi:Mesane kanseri

Sitokin Tedavisi - Interferon - IL-2; IL-4 - TNF Viralenfeksiyonlar; AIDS Kanser *Multipl myelom *Osteosarkom *Meme kanseri *Servikskanseri

Spesifikİmmünoterapi Tümör hücreleri Tümör Antijenleri Tümör hücresi lizatı Hastalarda immün yanıtın indüksiyonu = aktif immünizasyon

Tümör Antijenleri

TÜMÖR ANTİJENLERİ İLE YÜKLÜ DENDRİTİK HÜCRELER İLE AŞILAMA Tümöre özgül T hücrelerinin Aktivasyonu T hücre Tümör antijenleri ile yüklü Dendritik hücreler

DNA immünizasyonu Tümör antijenini kodlayan genin izolasyonu hasta plazmid

DNA veya TRANSFEKTE DENDRİTİK HÜCRE İLE AŞILAMA Tümör Antijenini kodlayan cDNA eksprese eden plasmid Tümöre özgül T hücrelerinin Aktivasyonu Tümör antijenini eksprese eden plasmid ile transfekte dendritik hücreler T hücre Tümör antijenini üreten APC

B7 eksprese eden tümör hücresi tümöre özgül T hücresini uyarır B7 CD8+ T hücre IL-2, tümöre özgül T hücrelerinin çoğalmasını ve başkalaşımını arttırır Lenfosit eş-uyaranı (örneğin B7) veya IL-2 geni ile transfekte tümör hücresi Tümöre özgül T hücrelerinin Aktivasyonu IL-2 EŞ-UYARANLAR veya IL-2 EKSPRESE EDEN TÜMÖR HÜCRESİ İLE AŞILAMA

melanom Mononükleer hücreler Melanom ve MNH’lerin eş-zamanlı kültürü Tümör hücreleri Melanom Hücre dizisi TÜMÖRE ÖZGÜL CTL KLONU ÜRETİMİ

Tümör aşısı uygulamaları • İlk klinik deneyimler 1990’lı yılların ortalarında başlatılmış,ilk olarak bir malign melanom vakası sunulmuştur • İleri evre meme kanserli 10 hastada HER-2 neu peptit ile uyarılan Dendritik Hücreler ciltaltı uygulanmış • Levy ve ark. folliküler lenfoma ve myeloma vakalarında DH aşısı uygulamış • Renal hücreli kanserli vakada tümör hücresi ile uyarılmış DH, İV olarak verilmiş

TEŞEKKÜRLER fahri.sahin@ege.edu.tr

TÜMÖR İMMÜNOLOJİSİ