Il trattamento farmacologico con antipsicotici nei pazienti affetti da demenza

1. Il trattamento farmacologico con antipsicotici nei pazienti affetti da demenza

2. Con il termine di demenza (Trabucchi M.) si definisce una sindrome clinica caratterizzata da perdita delle funzioni cognitive, di entità tale da interferire con le usuali attività sociali e lavorative della persona e da rappresentare un deciso peggioramento rispetto ad un precedente livello funzionale della persona stessa.

3. La sindrome è caratterizzata dalla comparsa di disturbi cognitivi e non cognitivi • I sintomi cognitivi sono primari e sono conseguenti al processo morboso cerebrale: • Deficit della memoria • Afasia • Aprassia • Agnosia • Deficit del pensiero astratto e della capacità di critica

4. I sintomi non cognitivi, BPSD (sintomi comportamentali e psicologici della demenza) sono secondari, espressione del tentativo di adattamento ai sintomi cognitivi e al deficit di funzionamento che ne consegue

5. I BPSD comprendono: • alterazioni dell’umore (depressione, labilità emotiva, euforia) • ansia • sintomi psicotici (deliri, allucinazioni, mistificazioni o falsi riconoscimenti) • sintomi neurovegetativi (alterazioni del ritmo sonno-veglia, dell’appetito, del comportamento sessuale)

6. disturbi della personalità (indifferenza, apatia, disinibizione, irritabilità) • disturbi dell’attività psicomotoria (vagabondaggio, affaccendamento afinalistico, acatisia) • comportamenti specifici (agitazione, aggressività verbale o fisica, vocalizzazione persistente, perseverazioni).

7. Terapia dei BPSD • I BPSD possono rispondere ad interventi di tipo ambientale e psico-sociale ma, soprattutto nelle forme severe, i farmaci diventano talora indispensabili. • La neurobiologia alla base dei BPSD è poco chiara, conseguentemente la terapia farmacologica non può essere precisamente mirata.

8. Ansia, disturbi depressivi, disturbi del sonno, agitazione fisica e verbale, comportamenti sessuali inappropriati, allucinazioni, deliri e alcune manifestazioni di aggressività sembrano rispondere meglio al trattamento farmacologico. • Wandering, comportamento antisociale (ad es manifestazioni di aggressività come picchiare) comportamenti stereotipati afinalistici, vocalizzi, trascuratezza sembrano non rispondere

9. Mc Shane ha individuato 5 cluster di disturbi comportamentali: • psicosi (allucinazioni, deliri e mistificazioni) • depressione (tristezza, lamentosità, disperazione, bassa autostima, ansia, colpa) • apatia (ritiro sociale, mancanza di interessi, demotivazione) • aggressività: resistenza aggressiva, aggressività fisica e verbale • Agitazione psicomotoria (affaccendamento,vagabondaggio, pedinamento, irrequietezza, grida, disinibizione, stereotipie, vestirsi/svestirsi, disturbi del sonno)

10. Farmaci per gli specifici cluster Psicosi: antipsicotici, inibitori delle colinesterasi Depressione, ansia: antidepressivi, benzodiazepine Apatia: inibitori delle colinesterasi Aggressività: antispicotici Agitazione psicomotoria: antipsicotici, benzodiazepine

11. Suggerimenti generali • Benzodiazepine: evitare trattamenti a lungo termine (possono aumentare la confusione, le cadute e la agitazione) • Nessun farmaco psicoattivo utilizzato per i BPSD va somministrato indefinitamente, bisogna prevedere una detitolazione e sospensione • I tentativi di detitolazione e sospensione vanno programmati ed effettuati con regolarità • Le fluttuazioni spontanee dei BPSD nei dementi raccomandano le sospensioni programmate

12. Neurolettici prima generazione

25. Neurolettici atipici

31. Effetti collaterali neurolettici tipici Neurologici • Extrapiamidali : • distonia acuta • acatisia • Parkinsonismo • discinesia tardiva • rabbitsyndrome

32. Endocrini • Aumento della prolattina Cardiovascolari • Ipotensione ortostatica • Alterazioni all’ECG Ematologici • Granulocitopenia transitoria Termoregolatori • Sindrome maligna da neurolettici

33. Effetti collaterali neurolettici atipici • Sonnolenza • Aumento ponderale • Alterazioni dell’ECG • Iperglicemia • Aumento delle transaminasi epatiche • Ipercolesterolemia • Sindrome maligna da neurolettici • Granulocitopenia (Clozapina) • Aumento della prolattina (risperidone)

34. Avvertenze • Clozapina: effettuare la conta leucocitaria ogni settimana nelle prime 18 settimane, in seguito mensile • Risperidone: evitare l’associazione con furosemide (> della mortalità); i pazienti con forme di demenza diverse dall’Alzheimer non devono essere trattati con risperidone (> del • rischio di avventi avversi cerebro-vascolari-EACV)

35. Quetiapina: il farmaco non è autorizzato per il trattamento dei pazienti con psicosi correlata alla demenza; il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con fattori di rischio per stroke • Olanzapina: non è autorizzata per il trattamento delle psicosi e/o disturbi comportamentali correlati a demenza per > rischio di EACV • Clorpromazina,Lomepromazina: controindicate in pazienti con sospetto o riconosciuto danno cerebrale sottocorticale • Tutti gli altri:> del rischio di EACV e prolungamento tratto Qt

36. Sindrome da QT lungo • La sindrome da QT lungo (LQTS) è caratterizzata da un prolungamento dell’intervallo QT all’ECG di superficie e dalla conseguente predisposizione a sviluppare sincope e morte cardiaca improvvisa (SCD). Nella maggior parte dei casi l’exitus è provocato da tachicardie ventricolari polimorfe maligne chiamate “torsades de pointes” • Generalmente i farmaci che prolungano l’intervallo QT bloccano i canali attivi nella fase di ripolarizzazione del potenziale d’azione cardiaco • Esistono forme congenite ed acquisite di LQTS • La somministrazione di farmaci è una delle cause più frequenti di LQTS acquisita Focus bollettino di farmaco vigilanza febbraio 2005

38. Valori di QTc suddivisi in base al sesso

39. L’insorgenza di TdP in seguito all’assunzione di farmaci, in grado di determinare un allungamento dell’intervallo QT, è favorita da fattori di rischio: 1) frequentemente individuabili • sesso femminile (>70% di tutti i pazienti) • patologie cardiache pre-esistenti (ipertrofia cardiaca,insufficienza cardiaca cronica,cardiomiopatie) 41% - ipokaliemia, ipocalcemia, ipomagnesemia (28%) - livelli ematici di farmaci elevati (per metabolismo ridotto o sovradosaggio) - interazioni tra farmaci (uso concomitante di farmaci che prolungano il tratto QT) (39%)

40. 2) meno frequentemente individuati - bradicardia - uso di diuretici - storia di sindrome congenita da QT lungo - intervallo QT prolungato in condizioni basali - variazioni genetiche (polimorfismi o mutazioni)

41. Quando eseguire un ECG o ECG secondo Holter

43. Trattamento dell’ammalato con evidente prolungamento del tratto QT e con TdP farmaco indotte • Sospensione dei farmaci implicati nell’allungamento del tratto QT • Mantenimento dei livelli di concentrazione di K+ plasmatici tra 4-4,5 mmol/ L • Somministrazione di 1-2 g di solfato di magnesio EV, con possibilità di aumentare la dose e la velocità d’infusione in base alla gravità del quadro clinico • In caso di refrattarietà al trattamento e di concomitante bradicardia,può essere d’aiuto il “pacing cardiaco temporaneo”

44. Farmaci potenzialmente a rischio di prolungare il tratto QT

45. Per LQTS si può concludere • Il prolungamento dell’intervallo QT nei casi di LQTS congenita o acquisita è associato a un aumentato rischio di TdP e SCD • La più frequente causa di LQTS è favorita o provocata da farmaci • E’ importante che il medico prescrittore conosca i farmaci con questo possibile affetto avverso e i principali fattori di rischio • E’ consigliabile collegarsi al sito www.torsades.org dell’Università dell’Arizona che contiene le liste dei farmaci con rischio di TdP e che viene costantemente aggiornato

46. Parere del CHMP-EMEA inerente gli antipsicotici convenzionaliLondra, 20 novembre 2008 • Il CHMP , a seguito dei dati epidemiologici recenti sulla sicurezza dei farmaci antipsicotici quando utilizzati nei pazienti anziani con demenza, ha valutato e concluso che: - è probabile che gli antipsicotici convenzionali siano associati con un aumento di mortalità quando utilizzati nei pazienti anziani con demenza - i risultati di alcuni studi mostrano che l’aumento di mortalità è maggiore rispetto agli antipsicotici atipici - a causa delle limitazioni metodologiche di questi studi i dati ottenuti non possono essere confermati - non può essere tratta alcuna conclusione se il rischio differisca tra singoli antipsicotici all’interno della stessa classe di antipsicotici convenzionali - al momento non è stato individuato il meccanismo alla base dell’aumentato rischio di mortalità - il CHMP raccomanda di includere un’avvertenza sulle informazioni del prodotto di tutti gli antipsicotici convenzionali sull’aumento di rischio di morte quando utilizzati nei pazienti anziani

47. Comunicato A.I.F.A del 21 luglio 2005 • La commissione tecnico scientifica dell’A.I.F.A nelle seduta del 27 giugno 2005 dà disposizioni relative all’utilizzo degli antipsicotici di prima e seconda generazione nella terapia dei disturbi psicotici e comportamentali in pazienti affetti da demenza.

48. 1) Il medico dei centri specialistici, identificati dalle regioni come esperti nella diagnosi e cura dei pazienti affetti da demenza, qualora ritenga imprescindibile un trattamento con antipsicotici, dovrà compilare: - la scheda di inizio di trattamento - la scheda di monitoraggio ai successivi controlli per una valutazione prospettica del profilo di rischio e beneficio dei farmaci antipsicotici

49. 2) L’A.I.F.A. istituisce un data-base dei pazienti affetti da demenza trattati con antipsicotici sulla base delle schede di monitoraggio • 3) Le visite di monitoraggio devono avere usualmente cadenza bimestrale; pertanto la dispensazione degli antipsicotici non deve superare i 60 giorni di terapia, in base alle disposizioni adottate dalle regioni.

50. 4) Copia delle schede dovrà essere trasmessa alla farmacia del presidio ospedaliero di riferimento, che le trasmette trimestralmente all’A.I.F.A e alla regione di competenza. - Si richiede la massima collaborazione nel fornire informazioni sulle cause di eventuale sospensione del trattamento da indicare nella scheda di monitoraggio. • 5) In ogni caso, qualora insorgano reazioni avverse esse vanno segnalate con il modulo e le procedure del Servizio Nazionale di Farmacovigilanza.