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La terapia con bisfosfonati nella malattia ossea in pazienti affetti da mieloma multiplo. Patrizia Tosi Istituto di Ematologia e Oncologia Medica “Seràgnoli” Università di Bologna. Cellule stromali. Osteoclasti. Osteoblasti. Plasmacellule. Malattia ossea nel MM.

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Presentation Transcript
la terapia con bisfosfonati nella malattia ossea in pazienti affetti da mieloma multiplo

La terapia con bisfosfonati nella malattia ossea in pazienti affetti da mieloma multiplo

Patrizia Tosi

Istituto di Ematologia e Oncologia Medica “Seràgnoli”

Università di Bologna

malattia ossea nel mm

Cellule stromali

Osteoclasti

Osteoblasti

Plasmacellule

Malattia ossea nel MM

Kyle et al, Mayo Clinic Proceedings 1975 e 2003

bisfosfonati

O

OH

P

OH

O

OH

P

OH

O

pirofosfato

Bisfosfonati
slide5

BIS

BIS

BIS

BIS

UPTAKE

BIS

BIS

BIS

BIS

BIS

PERDITA

DI FUNZIONE

BIS

BIS

BIS

BIS

APOPTOSI

Meccanismo d’azione degli aminobisfosfonati

HMG-CoA

mevalonato

fosfomevalonato

mevalonato difosfato

dimetilallil difosfato

isopentenil-difosfato

geranil difosfato

Proteine

farnesilate

colesterolo

farnesil difosfato

Proteine

geranilgeranilate

geranil geranil difosfato

slide6

Attività inibente il riassorbimento osseo

Potenza relativa

in vitroin vivo

Etidronato 1 1

Clodronato8 10

Pamidronato 550 100

Alendronato 700 700

Ibandronato 5000 4000

Acido zoledronico 10000 10000

slide9

Attività antineoplastica di acido Zoledronico

Sinergismo

Apoptosi

Tassone et al, Leukemia 2000;14:841-844

Aparicio et al, Leukemia 1998;12:220-229

Modulazione dell’adesione

Anti-angiogenesi

Corso et al, Cancer 2005;104:118-125

Wood et al, JPET 2002;302:1055-1061

slide10

Meccanismo d’azione degli aminobisfosfonati

Reazioni di fase acuta

HMG-CoA

mevalonato

IPP>>

fosfomevalonato

Linfociti T gd

mevalonato difosfato

IPP

dimetilallil difosfato

isopentenil-difosfato

IPP

monociti

geranil difosfato

Proteine

farnesilate

colesterolo

farnesil difosfato

Proteine

geranilgeranilate

geranil geranil difosfato

attivazione dei linfociti t da parte di acido zoledronico
Attivazione dei linfociti Tda parte di acido zoledronico

Induction of gd T lymphocyte effector function by bisphosphonate zoledronic acid in cancer patients in vivo

Dieli et al Blood, 2003

slide12

P < .01

P < .01

Event-free survival

Overall survival

Gnant et al, N Engl J Med 2008

Attività antineoplastica di acido Zoledronico

Aviles et al, Med Oncol 2007

slide13

Nessun effetto dei bisfosfonati sulla sopravvivenza

  • Significativa riduzione dell’incidenza delle fratture vertebrali
  • Riduzione non significativa delle fratture non vertebrali
  • Riduzione del dolore

Cochrane review

1113 pazienti trattati

con bisfosfonati

11 studi randomizzati

1070 pazienti non

trattati (controllo)

Djulbegovich et al, 2001

slide14

Au/anno

Bisfosfonato

Nr pz

Durata

Berenson 2001

Pamidronato vs

Acido Zoledronico

280

10mo

Rosen 2001

Pamidronato vs

Acido Zoledronico

1648

12mo

Studi successivi alla Cochrane Review

  • Nel MM:
  • Comparabile incidenza di eventi scheletrici
  • Significativa riduzione del tempo al primo trattamento radiante nel braccio “Acido Zoledronico”
slide15

Linee guida basate sull’evidenzaMieloma multiplo

ASCO Berenson et al J Clin Oncol 2002

SIE/SIES/GITMO Barosi et al Haematologica 2003

Tutti i pazienti con lesioni osteolitiche o con osteopenia devono essere trattati con bisfosfonati

Il trattamento deve essere prolungato (almeno 12 mesi o finché è tollerato)

effetti collaterali
Effetti collaterali

Rosen LS, et al. Cancer. 2003;98:1735-1744.

Saad F, et al. J Natl CancerInst. 2004;96:879-882.

Rosen LS, et al. Cancer 2004;100:2613-2621.

slide17

Acido ZoledronicoDosaggio raccomandato in funzione della clearance della creatinina

Cl cr basale (ml/min)

Dosaggio raccomandato

>60

50-60

40-49

30-39

4 mg

3.5 mg

3.3 mg

3.0 mg

osteonecrosi della mandibola
Osteonecrosi della mandibola
  • Complicanza rara, descritta in pazienti trattati con chemio-radioterapia per neoplasie testa-collo
  • post-estrazione: mancata riparazione dell’ alveolo dentale
  • lesione esposta di osso mandibolare

Non c’è consenso sui criteri diagnostici

slide19

Durata di trattamento

Numero di pazienti

Numero di ONJ

%

< 6m

33

0

0

6-11m

117

3

2.5

12-17m

41

2

4.8

18-23m

23

1

4.3

 24m

45

3

6.6

Incidenza

7/9 precedenti interventi dentali

“Bologna 2002”

fattori di rischio
Fattori di rischio
  • Interventi dentali
  • Scarsa igiene orale
  • Protesi inadeguate
  • Terapia prolungata
  • Radioterapia
  • Associazioni con DEX o farmaci anti-angiogenesi?
ipotesi patogenetiche
Ipotesi patogenetiche
  • Mucosa e periostio sono molto sottili e separano le ossa da un ambiente
    • Suscettibile ai traumi ripetuti
    • Spesso infetto
  • L’osso mandibolare è ipodinamico
  • L’osso mandibolare ha una vascolarizzazione terminale
ipotesi patogenetiche1
Ipotesi patogenetiche

Sarasquete et al, Blood 2008

biopsia
Biopsia?
  • Luglio 2005
  • Settembre 2005
  • 11 Ottobre 2005
  • 31 Ottobre 2005
efficacia della profilassi
Efficacia della profilassi

Dimopoulos et al, Ann Oncol 2009

slide27

Successive raccomandazioniMieloma multiplo

ASCO Kyle et al J Clin Oncol 2007

EMN Terpos et al Annal Oncol 2009

Tutti i pazienti con lesioni osteolitiche o con osteopenia devono essere trattati con bisfosfonati

Il trattamento non deve essere prolungato oltre i 2 anni