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Introduction au métabolisme des Xénobiotitques Implications en Toxicologie

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  1. M2s Toxicologie THERV, TES Introduction au métabolisme des Xénobiotitques Implications en Toxicologie Ph. Beaune Université Paris Descartes, INSERM U775, APHP (HUPO, HEGP)

  2. 1 Xénobiotiques Substances étrangères à l'organisme de faible poids moléculaire Médicaments polluants aliments Exposition inévitable

  3. 2 XOH Phase I Phase II Phase III Phase IV ROH O 2 X XOH XOR XOR Elimination Cellule (hépatocyte) Phase I: fonctionnalisation Phase II: conjugaison (+ hydrophile) Phase III: expulsion de conjugués ou du produit parent (ex: mdr, MRP) : expulsion du xénobiotique inchangé ou conjugué Métabolisme des xénobiotiques X Monooxygénases P450 Ex: GST Ex: MRP Ex: PGP

  4. 2 From Wienkers and Heath 2008

  5. NADPH/H+ + RH + O2ROH + NADP+ + H2O Cys P450 Reductase RH S Fe FAD / FMN ROH Membrane RE Microsomes 2 Monooxygenase O2

  6. Nomenclature des Cytochromes P450 2 CYPs impliqués dans le métabolisme des xénobiotiques Familles (+de 40% de similitudes) 1 2 3 Sous-familles (+ de 55% de similitudes) A B A B C D E J… A CYPs humains 1A1, 1B12A62B62C8, 2C92D 62E12J23A4 1A2 2A7 2B7 2C18, 2C19 2J4 3A5 2A13 3A7 3A43 CYPs soulignés: polymorphisme génétique en rouge: principaux CYPs hépatiques humains une nomenclature détaillée et mise à jour peut être consultée sur le site internet: http://drnelson.utmem.edu

  7. C Y P 2 E 1 C Y P 2 D 6 C Y P 2 C 1 9 C Y P 2 C 1 8 other CYPs CYP2C9 CYP1A2 CYP2C8 CYP3A CYP2B6 2

  8. 2 Les enzymes de phase II * Transférases, T X-OH + R-OH --->XOR, très hydrophile ou moins réactif R Enzyme donneur Ac. Glucuronique Glucosyl T (UGT) UDPGA Glutathion Glutathion-S-T (GST) GSH Acétyl= N-acétyl T (NAT) Acétyl CoA Méthyl Methyl T (MT) SAM Sulfate Sulfo T (ST) PAPS Nombreuses isoformes, superfamilles d’enzymes

  9. CERVEAU Efflux Captation Sang REIN (tubule proximal) BHE(Barrière hémato-encéphalique), BBB: Blood-Brain Barrier FOIE(hepatocyte) Filtration Ré-absorption Captation Secretion Efflux Excretion BILE URINE INTESTIN(enterocyte) EXPOSITION ORALE FECES Absorption Secretion D’après JM Scherrmann

  10. MRP3-6 MRP1 MRP4 NTCP1 OAT2-4 OCT1-3 Sang OATP1A2 OATP1B1 MDR1 BCRP MDR3 Canalicule biliaire OATP1B3 MRP2 BSEP OATP2B1 2 D’après JM Scherrmann

  11. http://nutrigene.4t.com/human abc.htm http://www.gene.ulc.ac.uk/nomenclature 2 SUPERFAMILIES and FAMILIES of DRUG TRANSPORTERS ABC (ATP Binding Cassette) SUPERFAMILY 48 human genes; 9 drug transporters • SLC (SoLute Carrier) SUPERFAMILY 362 mammalian genes; ≈ 30 drug transporters

  12. Les enzymes du métabolisme et du transport des médicaments (EMTM) • Propriétés communes: • - nombreuses isoformes • spécificité relative et chevauchante • redondantes • peu efficace • variabilité d’expression extrême • substrats exogènes et endogènes • importance dans réponse aux médicaments

  13. 2 Le transporteur mdr (P-gp, ABCB1) affecte la distribution des médicaments dans l ’organisme Excrétion fécale Absorption orale Intestin I.V. Espace vasculaire Excrétion urinaire Espace intersticiel

  14. Variations d ’expression des EMX d’origine physiopathologiques * Sexe: peu de variations en fonction du sexe chez l ’homme mais variations importantes chez le rat. * Pathologies: foie: insuffisance hépatique ( ), inflammation cytokines( ), diabète ( ), cancers (variations dans la tumeur), traitements. * Age: fœtus ( moins de CYP, autre isoformes, CYP3A7), vieillard ( Induction) * Tissus: variations qualitatives et quantitatives (Foie organe majeur)

  15. Elimination

  16. Importance du métabolisme « extrahépatique » des xénobiotiques - Effet de premier passage ex: intestin - Devenir in situ des métabolites Elimination Foie X X + XOC Transport X + XOC X + XOC. - Toxicité - Effets - Interaction endo - Elimination X et/ou Métabolites terminaux

  17. . . . . 120 100 80 60 40 20 0 3 metaboliseurs rapides metaboliseurs Nombre d ’individus ultra-rapides metaboliseurs lents 12.6 ( )n 0.1 1 10 100 Log Debrisoquine / 4OH debrisoquine: RM Bertilsson and Dahl 1996

  18. 3 Déficits génétiques en enzymes du métabolisme des médicaments GSTM1* (50%) GSTT1 (10-20%) GSTP1 (10%) UGT1A1 (5-10%) UGT1A7 NAT1 NAT2 (50%) EH (<5%) TPMT(<1%) Mdr1 (20-25%) CYP 1A1(induction ~ 10%) CYP1B1 (%) CYP 2A6* (5%) CYP 2C9 (3%) CYP 2C18 (?) CYP 2C19 (5-20%) CYP 2D6* (5-7%) CYP 2E1(>1%) CYP3A5 (15%) * : gènes pour lesquels une duplication est connue

  19. 3 Phénotype: - activité réelle - quantifiable - mise en oeuvre plus difficile - variations (xénobiotiques, pathologies) - pas permanent Génotype: - facile - permanent - pas quantifiable - pas activité réelle

  20. 3 Certaines substances peuvent faire varier l’expression des EMTM et en particulier des CYPs. - Modification de l’activité: quantité d’enzyme constante, activité variable activation, inhibition - Modification de l’enzyme Quantitative: induction, répression Qualitative: modification post-traductionnelle

  21. 3

  22. 3 Plusieurs récepteurs médient l’induction des EMTX

  23. 3 Inhibition des EMX * Inhibition réversible (cimétidine) et irreversible (TAO, Gestodène) * Médicaments /substrats => interactions médicamenteuses, aliments * Constantes d’affinité: Km / Ki à manipuler avec précautions * Exemples: CYP 3A4: Ketoconazole, ritonavir, jus de pamplemousse CYP1A2: fluvoxamine, furafylline CYP 2C9: sulfaphenazole CYP2C19: omeprazole CYP2D6: quinidine, paroxétine CYP2E1 disulfiram

  24. v = Vm S Km + S (1+ I/Ki) Med1(S) Met 1 Km CYP3A4 Ki Med2 (I) Met 2

  25. 3 Conséquences de l’induction ou de l’inhibition * Modification de la production de métabolites: * Toxicité: production métabolite toxique * Effets exagérés: accumulation du produit * inéfficacité: élimination trop rapide, pas de production de métabolite actif * ! Absorption aussi entre en ligne de compte (MDR)

  26. IDENTIFICATION of SUB-POPULATIONS Effectiveness / Toxicity

  27. 4 Xenobiotiques Médicament Exposition Métabolisme Transport Activation Métabolites Métabolites EMTX Cellule normale adduits ADN, signal mitogénique … Cellule normale Tumeur Pharmacogénétique Xenogénétique Réponse

  28. 4 Exposition Xénobiotique EMTX Activation/détoxication Elimination Métabolite réactif DNA Réparation Adduit ADN Exposition + métabolisme Mutation Signature moléculaire Echappement Cancer

  29. Conclusions • Expositions aux xénobiotiques inévitable • Métabolisme et transport important dans réponse • aux xénobiotiques (Efficacité et Toxicité) • Métabolisme complexe • Métabolisme variable (physiopath, génétique, • environnement…) • EMTX propriétés communes • Substrats endogènes • Connaissance métabolisme et transport permet • comprendre, prédire, prévenir toxicité (efficacité)