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Poliglobulias no clonales Dr. Gustavo Chiappe

Poliglobulias no clonales Dr. Gustavo Chiappe. Terminología ≠ Policitemia ≈ (vera) Poliglobulia = Eritrocitosis Leucocitosis Trombocitosis Poliglobulia:  GR - Hto - (Hb). células. glóbulos (rojos). Anemia Poliglobulia Definición Hb hematimétrica Hto

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Poliglobulias no clonales Dr. Gustavo Chiappe

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Presentation Transcript

  1. Poliglobulias no clonales Dr. Gustavo Chiappe

  2. Terminología ≠ Policitemia≈ (vera) Poliglobulia = Eritrocitosis Leucocitosis Trombocitosis Poliglobulia:  GR - Hto - (Hb) células glóbulos (rojos)

  3. AnemiaPoliglobulia Definición Hb hematimétrica Hto funcional --- - hemodilución hemoconcentración (del embarazo) (VGT) relativa / absoluta - Hb no funcionante - requerimientos compensadora - nociva (seudoanemia)adecuada - inadecuada 2ª = APC (Epo) 2ª ≠ 1ª (progenitores) aporte NO adecuado de O2 a los tejidos

  4. Regulación del volumen sanguíneo por riñón (critómetro renal) - Volumen plasmático total - sensa volumen extracelular - regula excreción agua y sales - Volumen globular total - sensa aporte de O2 a tejidos - regula producción Epo Hto 45 % = máxima entrega de O2 a tejidos 45 %

  5. Degradación Formación de HIF heterodímero HIF-HIF- Síntesis Epo, etc.

  6. Eritropoyetina Funciones Factor - mitogénico -de sobrevida

  7. Clasificación de las poliglobulias absolutas ( ≠ hemoconcentración) DisponibilidadO2ambiental Ventilación Difusiónalveolo/capilar Perfusión TransporteO2 en sangre Entrega O2 a tejidos Riñón en general PHD2 Sensoreo renal VHL HIF2 regulada ≠ autónoma Síntesis Epo Receptor Epo Transcripción señales - Jak2 Eritropoyesis • Altura • Pickwick - Apnea obstructiva del sueño • EPOC • Shunt DI - Fallot • Hb no funcionante: carboxiHb, metaHb • Hb con afinidad aumentada,  2,3DPG • Isquemia renal local • ECYT3 • ECYT2 - Chuvash • ECYT4 • Tumores "secretantes" de Epo • Rp/ iatrogénico • ECYT1 • PV • Tumores paO2 N inapropiado apropiado Sangrías SÍ NO 2ª Epo  Epo  1ª progenitores eritroides Andrógenos - Corticoides

  8. Adaptación de los altureños a la hipoxiemia  O2 ambiental Hiperventilación hipoxemia Alcalosis respiratoria Desviación curva O2 a la izq < entrega de O2 a los tejidos  Epo  óxido nítrico Poliglobulia compensadora Vasodilatación > entrega de O2 a los tejidos HT pulmonar (adaptación) Hipertrofia ventricular izquierda Enf. de Monge 6-8 % (desadaptación)1.2 % < sobrevida > sobrevida Andinos 35.000.000 Tibetanos 80.000.000 SSP - HIF2A - PHD2 - PPARA

  9. Apnea Obstructiva del Sueño Episodios repetidos de obstsrucción parcial / completa del flujo aéreo durante el sueño Síntomas: - ronquidos fuertes - pausas en la respiración durante el sueño - sensación de sueño no reparador - hipersomnia diurna - Poliglobulia en 5-10 % de pacientes con AOS - AOS en 25 % de pacientes con poliglobulia idiopática ≠ apnea del sueño en pacientes con policitemia vera: -  flujo sanguíneo en centros respiratorios - desaparece al corregir Hto con sangrías Patogenia: - Epo en general no aumentada Alterna - hipoxia  isquemia - normoxia  aumento súbito de O2  stress oxidativo  respuesta inflamatoria Riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular

  10. Poliglobulia del fumador - EPOC: alteración ventilación y difusión - CarboxiHb (CO = O2 x 200) - Desviación curva disociación Hb a la izq - Reducción del volumen plasmático Eventos trombóticos en - 41 % de fumadores poliglobúlicos - 60 % de pacientes con policitemia vera (p<0.05)

  11. Hemoglobinopatías y poliglobulia 20 15 10 5 poliglobulia compensadora Hb g/dL aporte normal de O2 a tejidos anemia aporte normal de O2 a tejidos anemia aporte normal de O2 a tejidos Normal Hb no Hb con afinidad funcionante aumentada por O2 Hb funcionante: oxi Hb Hb no funcionante: deoxi Hb, carboxi Hb, meta Hb Hb con afinidad aumentada por el O2

  12. Poliglobulias hereditarias OMIM Epo NADH metaHb reductasa R MetaHb citocromo b5 R MetaHb  (Hbpatías M) D MetaHb  Hbpatías afinidad O2 D pO2 50  2,3-DPG mutasa RpO2 50  PHD2 (NO PHD1-PHD3) ECYT3Dparaganglioma VHL ECYT2R Chuvash HIF2 (NO HIF1) ECYT4DHTP, trombosis EpoR ECYT1DAlto rendimiento 2ª 1ª pér di da ga nan cia

  13. ECYT1 truncado Chuvash ECYT2 ECYT3 ECYT4

  14. ¿Es usted chuvasho? + -  да! ( Sí ! )

  15. Poliglobulia de Chuvash VHL R200W - Frecuencia génica: 0.032 - Recesiva - Heterocigota: presión selectiva positiva - Homocigota (1.000 / 1.000.000) Haplotipo - universal (12.000 - 51.000 años) - Ischia - Turquía (1 familia) Patogenia: -  Epo (activación varios genes) - precursores eritroides hipersensibles a eritropoyetina ¿autocrina? Sobrevida a la edad de 65 años: 29 vs 64 % Curva de mortalidad comienza a diferir a los 25 años Complicaciones: ACV, eventos trombóticos, HTP, hemangiomas, hipoglucemia, A1c baja Rp/  síntesis Epo  inhibidores de HIF

  16. Poliglobulias por isquemia renal local (hipoxia local ≠ sistémica) - estenosis arteria renal - poliquistosis renal - hidronefrosis

  17. Eritrocitosis postrasplante renal (Hto > 51%) Presente en 10-15 % de alotrasplantes renales Aparece entre 8-12 meses postrasplante Resolución espontánea al cabo de 2 años en 25 % > frecuencia en: - varones - NO rHuEpo previa - tabaquismo - diabetes - estenosis arteria renal - conservación rinón nativo - ferritina sérica baja - Epo postrasplante elevada - NO rechazo de trasplante Patogenia:  expresión AT1R  > sensibilidad a AngII  inhibidores ACE (enalapril) antagonistas AT1R (losartan)

  18. Poliglobulia y tumores - carcinoma hepatocelular - adenoma paratiroideo - meningioma - leiomioma uterino - hemangioblastoma de cerebelo - hipernefroma VHL - feocromocitoma ¿tumores secretantes de Epo?

  19. Sindrome Von Hippel Lindau - VHL: gen supresor de tumores (3p) - Sindrome VHL:sindrome con predisposición a tumores - carcinoma de células renales 50 % de los carcinomas de células renales esporádicos presenta mutación / inactivación de ambos alelos - feocromocitoma - hemangioblastoma de cerebelo - herencia autosómica dominante(hipótesis de Knudson) - mutación / inactivación de un alelo en línea germinal (1er. evento) - mutación / inactivación del otro alelo en tejido somático (2º evento) - las mutaciones se agrupan en dos regiones: - dominio : interacción con elongina C - dominio : interacción con HIF incluyendo residuos Ser-111 e His-115

  20. Poliglobulias Jak2 (-) Plan de estudio - examen cardiológico pulmonar - estudio funcional respiratorio - ecografía abdominal - ecodoppler arterias renales - estudio familiar - gases en sangre - pO2 50 (ven / art) - Epo sérica pre y post sangrías - (colonias eritroides espontáneas)

  21. Muchas gracias!!!

  22. Volumen globular total B A A = cantidad marcador administrada B = volumen sangre extraída (muestra) C = cantidad marcador en la muestra VGT = C A x B x Hto C

  23. Epo predictible según hematocrito Epo (mU/l) 10000 1000 100 10 1 < predictible predictible > predictible 20 40 60 Hto(%) Anemia Síntesis - Consumo = [Epo ] sérica (riñón) (MOE) IRC - APC  + < predictible AAS - AEP - SMD  -- > predictible AF - AM - AH  + predictible

  24. Relación entre Hto y - viscosidad - transporte de O2

  25. HIF-1b prolyl hidroxilasas

  26. Interacción Epo - EpoR Epo

  27. D PAS ODD TA D PAS D PAS ODD TA HIF = hypoxia inducible factor Oxigenasas dependientes de 2-oxoglutarato prolilasparaginohidroxilasas LXXLAP PHD 1-2-3 FIH PHD prolyl hidroxilase domain protein FIH factor inhibiting HIF D DNA binding PAS Per-ARNT.Sim ODD oxygen-dependent degradation TA transcriptional activation ( en hipoxia) ARNT aryl hydrocarbon nuclear translocator universal dimerización P402 P564 N803 HIF 1 + HIF 2 P405 P531 N847 HIF  = ARNT (no sensible a oxígeno) HIF  + HIF  células endoteliales células intersticiales podocitos corteza renal hepatocitos cardiomiocitos eritropoyesis angiogénesis incorporación glucosa glucolisis  fosforilación oxidativa gen HRE (hipoxia response elements)

  28. Mutaciones gen VHL asociadas con eritrocitosis MutaciónAminoácidoCigosidad 598 C>T (Chuvashia)R200WHomo 598 C>T R200W Hetero 235 C>T - 562 C>G R79C - L188V Hetero doble 311 G>T G104V Hetero 376 G>T D126Y Hetero 388 G>C - 598 C>T V130L - R200W Hetero doble 430 G>A G144R Hetero 523 A>G Y175C Hetero 562 C>G - 598 C>T L188V - R200W Hetero doble 571 C>G H191D Hetero 574 C>T - 598 C>T P192A - R200W Hetero doble

  29. Mutaciones gen HIF2A asociadas con eritrocitosis MutaciónAminoácidoCigosidad 1609 G>T G537W Hetero 1609 G>A G537R Hetero 1603 A>G M535V Hetero 1604 G> M535I Hetero 1602C>T P534L Hetero Mutaciones gen PHD2 asociadas con eritrocitosis MutaciónAminoácidoCigosidad 950 C>G P317R Hetero 1112 G>A R371H Hetero 606 delG M202I fsX71 Hetero 840-841ins A R281T fsX3 Hetero 1121 A>G H374R Hetero 1229 C>T Q377X Hetero

  30. Poliglobulia por mutaciones HIF2 P P M G D 531 - 532 - 533 - 534 - 535 - 536 - 537 - 538 - 539 L V I W R E sólo interfiere unión PHD2 sitio de unión de PHD2 y de VHL

  31. Poliglobulias primarias - Número elevado de EpoR - Presencia de secuencias activadoras constitutivas de EpoR - Afinidad aumentada de EpoR por Epo - polimorfismos LNK - EpoR truncados x - mutaciones sin sentido - alteraciones encuadre - Mutaciones Jak2: - V617F - exon 12

  32. abc abc abc abc abc abc abc abc abc abc abc abc abc abc abc abc abc abc abc abc abc abc abc abc abc abc •  •  •  •  •  •  • ▲►▼◄ • ○●■□▪ • ± ½¼¾⅓⅔ ≠≈≡≤≥∞♂♀

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