slide1 n.
Download
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
Doc.dr.sc. Alena Buretić-Tomljanović, dipl.inž. PowerPoint Presentation
Download Presentation
Doc.dr.sc. Alena Buretić-Tomljanović, dipl.inž.

Loading in 2 Seconds...

play fullscreen
1 / 32

Doc.dr.sc. Alena Buretić-Tomljanović, dipl.inž. - PowerPoint PPT Presentation


  • 346 Views
  • Uploaded on

FARMAKOGENOMIKA DUŠEVNIH BOLESTI: SPOL I MENTALNO ZDRAVLJE. Doc.dr.sc. Alena Buretić-Tomljanović, dipl.inž. FARMAKOGENOMIKA. Temelji se na pretpostavci da genetičke varijacije između individua pridonose podložnosti za bolest ili utječu na toksičnost ili djelovanje lijekova. . FARMAKOGENOMIKA.

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about 'Doc.dr.sc. Alena Buretić-Tomljanović, dipl.inž.' - alaire


Download Now An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
slide1

FARMAKOGENOMIKADUŠEVNIH BOLESTI:SPOL I MENTALNO ZDRAVLJE

  • Doc.dr.sc. Alena Buretić-Tomljanović, dipl.inž.
slide2

FARMAKOGENOMIKA

Temelji se na pretpostavci da genetičke varijacije između individua pridonose podložnosti za bolest ili utječu na toksičnost ili djelovanje lijekova.

slide3

FARMAKOGENOMIKA

Rabi podatke sekvenciranja humanog genoma radi predviđanja djelovanja lijekova, odabira doze ili radi pronalaska novih terapijskih ciljeva.

slide4

Simbol gena

Bolest ili osobina

Literatura

HTR2A/C

panični poremećaj, shizofrenija, bipolarni poremećaj, ADHD

Inada et al.,2003; Inayama et al.,1996; William et al.,1997; Gutierrez et al.,1995; Collier et al.,1997; Quist et al.,2000

SLC6A4 (5-HTT )

depresija, anksioznost

Caspi et al.,2003; Kendler et al.,2005; Božina et al.,2006; Hariri and Holmes,2006

COMT,DAT

radna memorija

Bertolino et al.,2006a,b

MAO

ovisnost o alhoholu, impulzivnost

Contini et al.,2006

ER alfa

depresija (žene)

Tsai et al.,2003

MDR1

poremećaji rasploženja i depresija

Qian et al.,2006

VEZA: GENSKI POLIMORFIZAM - BOLEST ILI ENDOFENOTIP

slide5

Simbol gena

Psihofarmaci

Rezultati

Literatura

HTR2A

klozapin

proturječni

Arrantz et al.,1995; Nothen et al.,1995; Burnet and Harrison,1995

DRD2,DRD3

antipsihotici

trend udruženosti

Schafetter,2004; Arrantz and de Leon, 2007

SLC6A4 (5-HTT )

SSRI

60 -70%

Mrazek,2006; Binder and Holsboer,2006

Bertolino et al.,2004; Weikert et al.,2004

COMT,DAT

različiti antipsihotici

učinak na radnu memoriju

MRD1

olanzapin,

antidepresivi

različiti

Fukui et al.,2007;Chen et al.,2007;Božina et al.,2006; DeLuca et al.,2003

CYP2D6,CYP3A4

risperidon

različiti

Vandel et al.,2007; Jung et al.,2005; Wang et al.,2007; Kakihara et al.,2005

VEZA: GENSKI POLIMORFIZAM - TERAPIJSKI ODGOVOR

slide6

KLINIČKA PRIMJENA FARMAKOGENOMIKE ?

MNOGI ZNAČAJNI GENETIČKI POLIMORFIZMI JOŠ NISU PRONAĐENI

– pretpostavlja se da bi 1500 –2000 gena moglo biti cilj različitih psihofarmaka (receptori, ionski kanali, enzimi koji metaboliziraju neurohormone ...)

SLABO POZNAJEMO MEHANIZME DJELOVANJA MNOGIHPSIHOFARMAKA

- genetički polimorfizmi, epistaza - međudjelovanja lijekova - fiziološki čimbenici - okolišni čimbenici

ETNIČKE RAZLIKE EVALUACIJA ENDOFENOTIPA IZBOR LIJEKOVA PLACEBO...

slide8

POSTOJI LI RAZLIKA U TERAPIJSKOM ODGOVORU IZMEĐU SPOLOVA?

psihofarmakoterapija danas...

... i sutra

MOŽE LI SE SPOL SMATRATI GLAVNOM NASLJEDNOM FARMAKOGENOMSKOM OSOBINOM U ČOVJEKA?

slide9

Poremećaj ili bolest

Muškarci : žene

Literatura:

Panični poremećaj

1 : 2

Shear et al., 2005

Agorafobija

1 : 2

Shear et al., 2005

Posttraumatski stresni poremećaj

1 : 2

Shear et al., 2005

Unipolarna depresija (nakon puberteta)

1 : 2

Pinsonneault and Sadee, 2003

Prisilno-obuzeti poremećaj

M < Ž

Shear et al., 2005

Anksiozni poremećaj

M < Ž

Kessler, 1993

Poremećaji hranjenja (adolescencija)

Shear et al., 2005

M < Ž

Lynch et al., 2002

Poremećaji ponašanja (djetinjstvo)

M > Ž

Shear et al., 2005

M > Ž

Suicid

UČESTALOST PSIHIJATRIJSKIH BOLESTI U ŽENA I MUŠKARACA

slide10

SHIZOFRENIJA –

  • POVOLJNIJI SIMPTOMI PREMORBIDNE FAZE U ŽENA
  • BRŽI TERAPIJSKI ODGOVOR I UPORABA MANJIH DOZA LIJEKOVA U ŽENA
  • SIMPTOMATSKA EKSPRESIJA RAZLIČITA U SPOLOVA (alogija, zaravnjen afekt, socijalna izolacija, viši stupanj kognitivnih oštećenja u muškaraca, depresija u žena)

PREVALENCIJA u svijetu: 1 – 1,5% podjednaka u oba spola

DOB NASTUPA BOLESTI: muškarci: 15-25 godina žene: 25-35 godina i > 44 godine

DEPRESIJA –

  • POVOLJNIJI TERAPIJSKI ODGOVOR NA INHIBITORE MONOAMIN OKSIDAZE U ŽENA
slide11

POREMEĆAJI RASPOLOŽENJA

  • VEZA S CIKLIČKIM PROMJENAMA RAZINE ESTROGENA U ŽENA

AFEKTIVNI I NEUROTSKI SINDROMI

  • VEZA S INFERTILITETOM U ŽENA ILI HISTEREKTOMIJOM

PREDMENSTRUALNA DISFORIJA

POSTPARTALNA I DEPRESIJA U PERIMENOPAUZI

slide12

SHIZOFRENIJA

(neliječeni bolesnici u odnosu prema kontroli)

  • NIŽA RAZINA GONADOTROPINA I TESTOSTERONA

DEPRESIJA

  • HIPOGONADOTROPNI HIPOGONADIZAM

(Van Cauter et al., 1991; Gil-Ad et al., 1981)

POVEZANOST MENTALNOG ZDRAVLJA ŽENA I MUŠKARACA S RAZINOM CIRKULIRAJUĆIH SPOLNIH HORMONA

slide13

testosteron se u mozgu aromatizira u estrogen

  • amigdala
  • prednji hipotalamus

muškarci

žene

SPOLNE RAZLIKE - REZULTAT UČINAKA SPOLNIH HORMONA

TESTOSTERON

ESTROGEN

  • manje količine estrogena stvaraju se u mozgu
slide14

SPOLNI HORMONI SU KLJUČNI ZA ORGANIZACIJU MOZGA I POJAVU NJEGOVE SPOLNE DIFERENCIJACIJE U KRITIČNOM DIJELU PRENATALNOG RAZVOJA

ESTROGEN

ČIMBENICI OKOLIŠA

SPOLNA DIFERENCIJACIJA MOZGA

GENETIČKI POLIMORFIZMI

slide15

TESTOSTERON

aromataza

ESTROGEN

estrogenski

receptori

MOZAK

(maskulinizacija)

PRENATALNI RAZVOJ MOZGA (model u glodavaca)

SPOLNA DIFERENCIJACIJA (muški spol)

  • moguća uloga androgenog receptora
slide16

ESTROGEN

alfa fetoprotein

ESTROGEN

estrogenski

receptori

MOZAK

(feminizacija)

PRENATALNI RAZVOJ MOZGA (model u glodavaca)

SPOLNA DIFERENCIJACIJA (ženski spol)

slide17

SPOLNI HORMONI TIJEKOM PRENATALNOG DOBA PROMOVIRAJU, A TIJEKOM ŽIVOTA ODRŽAVAJU SPOLNU DIFERENCIJACIJU MOZGA

slide19

SPOLNI DIMORFIZAM MOZGA

Značajka

Spolni dimorfizam

Literatura:

Volumen mozga

M> Ž

Filipek et al., 1994

Volumen bijele tvari

M > Ž

Gur et al., 1999

Amigdala

M > Ž

Geidd et al., 1996

Hipotalamus

M > Ž

Schwab and Fliers,1985

Paracingularna vijuga

M > Ž

Paus et al., 1996

Medijalni frontalni korteks

M > Ž

Kessler, 1993

Volumen sive tvari

M < Ž

Gur et al., 1999

Hipokampus

Filipek et al., 1994

M < Ž

Paus et al., 1996

Prednja cingularna vijuga

M < Ž

Shear et al., 2005

M< Ž

Orbitofrontalni korteks

slide20

FUNKCIONALNE RAZLIKE MOZGA MUŠKARACA I ŽENA

(Swaab, 2004; Ishunina 2005, 2006)

  • prisutne već od djetinjstva (igre, crtanje, ponašanje)

KOGNITIVNE SPOSOBNOSTI:

  • muškarci su bolji u prostornoj analizi, matematičkom razmišljanju
  • motoričkim vještinama
  • žene u percepciji, spacijalnoj memoriji, verbalnim vještinama

REAKCIJE NA NEGATIVNE AFEKTIVNE UTJECAJE(engl. stress response):

  • spolno-specifična lateralnost(različita stimulacija pojedinih struktura u lijevoj i desnoj hemisferi mozga u spolova)
slide21

LIMBIČKI SUSTAV

LIMBIČKA DISFUNKCIJA

NEUROENDOKRINA

FUNKCIJA

NEUROENDOKRINA

DISFUNKCIJA

(Goldstein, 2004,2006)

(Herzog, 2002)

emocije, svijest, kognitivne sposobnosti (memorija), apetit, spolni nagon...

SPOLNI DIMORFIZAM NEOPHODAN JE ZA NORMALNU FUNKCIJU LIMBIČKOG SUSTAVA

  • sadrži spolno-specifično raspoređene STEROIDNE RECEPTORE

UČINAK SPOLNIH HORMONA

  • limbički sustav uključen je u dopaminergički, adrenergički, serotonergički, kolinergički, GABAergički i prijenos glutamatom
slide22

HIPOTALAMUS

LIMBIČKI SUSTAV

-

CRH

PREDNJI

REŽANJ

HIPOFIZE

ESTROGEN

ACTH

Ovaries

KORA NADBUBREŽNE

ŽLIJEZDE

KORTIZOL

Estrogen

CILJNA TKIVA

HHA os

CRH – čimbenik oslobađanja kortikotropina

ACTH – adenokortikotropni hormon

POVEZANOST HHA i HHG osi

MEHANIZAM NEGATIVNE POVRATNE SPREGE

slide23

stres, povećanje razine

cirkulirajućih spolnih hormona

u pubertetu

ADEKVATAN ODGOVOR MOZGA NA METABOLIZAM I VEZANJE STEROIDNIH HORMONA

SPOLNA DIFERENCIJACIJA MOZGA

(limbički sustav)

djelovanje spolnih hormona

i genetičkih faktora tijekom

kritičnog perioda prenatalnog razvoja

NORMALNA NEUROENDOKRINA

ULOGA (HHA i HHG osi)

slide24

NEUROENDOKRINA DISFUNKCIJA

(HHA i HHG osi)

(predstavlja dio podložnosti za bolest)

stres, povećanje razine

cirkulirajućih spolnih hormona

u pubertetu

NEADEKVATAN ODGOVOR MOZGA NA METABOLIZAM I VEZANJE STEROIDNIH HORMONA

SHIZOFRENIJA, DEPRESIJA,...

ABNORMALNA SPOLNA DIFERENCIJACIJA MOZGA

(limbička disfunkcija)

djelovanje štetnih

čimbenika iz okoline, gena,

neadekvatne prenatalne razine steroida

(Goldstein and Walder, 2006)

slide25

NIŽA RAZINA ESTROGENA - etiologija nije poznata

NARUŠENA SPOLNA DIFERENCIJACIJA MOZGA – zahvaćeni dijelovi korteksa, ali različito u spolova

(Goldstein, 2005)

DUGOTRAJNA POVIŠENA RAZINA KORTIZOLA– disfunkcija i smrt neurona, povišena osjetljivost na stres

(Goldstein et al., 2002)

POVIŠENA RAZINA KORTIZOLA– u shizotipnim poremećajima osobnosti

razina estrogena

klinički simptomi

(Walker, 2005)

(Walder, 2000)

DEFICITI KORTIZOLA – prethode prvoj pojavi simptoma i dio su vulnerabilnosti za bolest

razina estrogena

kognitivne funkcije

(Walker and Diforio, 1997)

LIMBIČKA DISFUNKCIJA – KLJUČ ZA SHIZOFRENIJU?

ABNORMALNOSTI HHA I HHG OSI PREDSTAVLJAJU DIO PODLOŽNOSTI I ENDOFENOTIPA SHIZOFRENIJE

slide26

pozitivnaregulacija

u prefrontalnom korteksu

negativnaregulacija

u prefrontalnom korteksu

acetilkolin

serotonin

dopamin

noradrenalin

ESTROGEN

ESTROGEN MODULIRA SVE NEUROTRANSMITERSKE SUSTAVE

GLAVNI KOMUNIKACIJSKI SUSTAV U MOZGU

Taber, 2001; Scharfman and MacLusky, 2006

slide27

ER

ER

hsp90

hsp90

NEUROPROTEKTIVNI UČINAK ESTROGENA (djelovanje putem BDNF-a)

TRICIKLIČKI ANTIDEPRESIVI

ESTROGEN

E2

cAMP

E2

PKA

E2

BDNF

BDNF

CREB

BDNF gen

ERE

BDNF gen

Estrogen Responsive Element

djelovanje putem

sekundarnih glasnika

izravno djelovanje

slide28

ESTROGEN MODULIRA SINAPTOGENEZU(NEUROPLASTIČNOST)

KULTIVIRANI NEURONI HIPOKAMPUSA

Taber et al., 2001

0,1µg/ml E2, 48 sati

Estrogen (putem neurotrofina i ER-a) smanjuje aktivnost inhibicijskih

GABAergičkih interneurona u hipokampusu, rezultat je povišena ekscitabilnost

piramidnih neurona i promocija novih dendrita i sinapsi

slide29

ER

ERα

  • jednaka distribucija u spolova
  • različitadistribucija u spolova

MASKULINIZACIJA MOZGA,

DIFERENCIJACIJA NEURONA,

NEUROPROTEKTIVNI UČINAK,

ANTIUPALNI UČINCI ESTROGENA,

NEUROENDOKRINA FUNKCIJA

DEFEMINIZACIJA MOZGA,

PROMOCIJA NEUROGENEZE

(pamćenje, kognitivne sposobnosti)

(Vegeto et al., 2003; Mérot et al., 2005)

(Kudwa et al., 2005; Zhao and Diaz Brinton, 2006)

ESTROGEN MODULIRA GENSKU EKSPRESIJU PUTEM ESTROGENSKIH RECEPTORA (iz superobitelji jezgrinih transkripcijskih čimbenika)

slide30

ER

ERα

ERα

ER

ERα

ER

ER

ESTROGENSKI RECEPTORI VEĆINOM SU RASPOREĐENI U LIMBIČKOM PODRUČJU

slide31

STEROIDNI HORMONI I FARMAKOGENOMSKA ISTRAŽIVANJA

  • polimorfizmi u CRHR1 genu za čimbenik oslobađanja kortikotropina (CRH) i drugim genima koji reguliraju HHA os

utjecaj na terapiju antidepresivima

Licinio et al., 2004

  • povezanost ekspresije ERu hipokampusu

Walf and Frye,2007

antidepresivni učinak estrogena

učinkoviti u održavanju kognitivnih funkcija i sprečavanju neurodegeneracije

  • ERselektivni fitoestrogeni

Zhao and Diaz Brinton, 2006

slide32

SPOL JE NEZAOBILAZAN ČIMBENIK U FARMAKOGENOMSKIM ISTRAŽIVANJIMA

HVALA NA PAŽNJI!