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Initiation Persistance Incapacité à s’arrêter Abstinence Rechute

Gènes et tabac. Tous les individus ne sont pas égaux devant les dangers que représente le tabagisme. Certains (?) sont capables de gérer une consommation ponctuelle…. Vulnérabilité ou protection ?. Initiation Persistance Incapacité à s’arrêter Abstinence Rechute. Pr Claudine Junien -

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Initiation Persistance Incapacité à s’arrêter Abstinence Rechute

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  1. Gènes et tabac Tous les individus ne sont pas égaux devant les dangers que représente le tabagisme. Certains (?) sont capables de gérer une consommation ponctuelle… Vulnérabilité ou protection ? Initiation Persistance Incapacité à s’arrêter Abstinence Rechute Pr Claudine Junien - Inra BDR Jouy en Josas

  2. Les gènes à l’épreuve de l’environnement et … du temps Vulnérabilité Susceptibilité/Résistance innée et acquise Origines de la variabilité interindividuelle Les dialogues gènes-environnement Parts respectives de la génétique et de l’épigénétique /environnement Variabilité ethnique et individuelle Différences comportementales et/ou génétiques ?

  3. La fin du dogme inné/acquis Vulnérabilité, réponse contenues dans génétique + épigénétique Environnement Gènes Génétique Epigénétique Environnement

  4. L’inné : Fond génétique Mutations classiques • Millions de polymorphismes génétiques • Irréversible mais « flexible » • au gré de l’environnement • L’acquis : Marques épigénétiques • Epimutations • Une multitude de paysages épigénétiques transitoires/permanents dépendants du tissu, stade, genre, age • Réversible sauf si « non retour » • ou « verrouillé» Susceptibilité/résistance : Origines de la variabilité interindividuelle

  5. 1 - Absorption, Transport, Métabolisme Métabolomique Environnement Gènes 2 - Modulation de l’expression des gènes - ARN - Protéines Nutrigénomique Epigénomique Protéomique 4 - Modulation par des polymorphismes génétiques, protecteurs ou délétères Nutrigénétique 3 - Altérations de la séquence du génome age genre

  6. Développement • Maintenance • Adaptation Selon la période de la vie et le type d’activité du génome L’environnement Peut se comporter à la fois comme Un agent ou Le révélateur d’une vulnérabilité / résistance vulnérable mais pas inévitable !

  7. Parts des gènes et de l’environnement

  8. Formulation impropre 86% A 14% E 63% A 37% E 30 % A 70% E valeur moyenne pour chaque trait valeurs par sujet (age, sexe, époque: ex de l’initiation) Initiation femmes Initiation adolescent Cancer poumon Nombre de cigarettes fumées Parts respectives de la génétique et de l’épigénétique (environnement)

  9. Initiation et persistance :gènes/environnement/hasard? Adolescents E >>A Femmes A > E 1- Initiation Vulnérabilité Dépendance Nicotine Femmes A - initiation > A-persistance 2 - Persistance 27-70% Quantité fumée A (Génétique) = 86% Johnson Addiction 2002, Swan Nicotine and Tobacco Research (1999) 1 :S49, Sullivan & Kendler 1999 : Nicotine & Tobacco Research 1:S51; Koopmans Behavior Genetics 29: 383 1999, Li Addiction 2003 98:23

  10. Pas « un » gène mais une multitude de gènes de faible impact chacun

  11. environnement environnement Affections polygéniques communes Assortiments de gènes avec mutations et/ou épimutations Affections monogéniques rares à chacun sa mutation Thérapie génique ? Thérapie génique ?????

  12. Comment l’environnement sculpte nos gènes • Toxique • Social/comportement

  13. Transmission non mendélienne (NMI) Paternelle Maternelle Somatique (Programmation Développementale) Germinale Germinale Modes de transmission ± dimorphisme sexuel ± Nucléaire & Mitochondrial Nucléaire Effets Transgénérationnels (ETG) Effets ± dimorphisme sexuel (Yang et al Genome Research 2007)

  14. Environnement produit toxique : Perturbateurs endocriniens pour les arrière grands-pères et fertilité • Méthylation : • 25 séquences Transmission sur 4 générations par lignée mâle Epidémiologie : Comment vérifier les effets de facteurs environnementaux? • Apoptose • Spermatozoïdes • - nombre • - mobilité • Contemporanéité! • (Anway et al Science 2005)

  15. Environnement social : Nourritures affectives et programmation épigénétique Adversité et réponses défensives (Weaver et al, Nature Neuroscience 2004)

  16. Nouveau né GR & ER Marques épigénétiques Expression génique Adulte Phénotype Hippocampe: GR : récepteur aux glucocorticoides +/- Réponses au stress Aire médiane préoptique : ER : récepteur aux estrogènes Méficaments et nutriments épigénétiques Réversion du phénotype +/- Cercle vicieux de la transmission mère-fille Comportement maternel, dépression, stress… Programmation postnatale et réversibilité Mère Comportement maternel +/- Léchage, soins L LG/HLG Dos arqué ABN (Weaver et al, Nature Neuroscience 2004; J neuroscience 2005 Sapolsky, Nature Neuroscience 2004, Champagne et al Endocrinology 2006, Oberlander et al 2007)

  17. Quels gènes pour la dépendance? 1 - Programmations épigénétiques 2 - Métabolisme des xénobiotiques 3 - Mécanismes d’action 4 - Réponse aux traitements (2+3)

  18. Altération de la programmation au cours du développement:Programmations epigénétique Exposition prénatale • Développement fœtal : • Fenêtres critiques • Imprégnation nicotinique -> • Neurogénèse hippocampe • Perturbe l’organisation architecturale • Altère les processus de neurotransmission • Modifie la plasticité synaptique • Effets endocriniens Développement du nourrisson Troubles cognitifs Hyperactivité Difficultés scolaires Risque de dépendance future (10%?) Risque diabète adulte X 4,5 Fenêtres critiques ? Fond génétique de la mère, de l’enfant ? Métabolisme /tabagisme maternel ? Durée gestation : CYP1A1, GSTT1, IUGR, LBW : CYP1A1, EPHX, GSTT1, NAT2, Asthme: NAT2*5 GSTM1 (+), (protect), GSTT1,

  19. Avant grossesse/conception ++ Hypofertilité (males et femelles) ++ Réduction chances FIV Avant/début grossesse ++ Grossesse extra-utérine + FC Spontanée (<22SA) Pendant grossesse (25% exposés) +++ Retard de croissance (poids, taille, PC) ++ Complications +? Malformations congénitales ++ Morts fœtales + Prématurité ++ Grande prématurité ++ Cassures chromosomiques (12,1% / 3,5%) Après la naissance (50% exposés) +++ Mort subite du nourrisson ++ Ménopause précoce Altération de la programmation au cours du développement:Conséquences de l’usage du tabac chez les femmes enceintes

  20. Les effets transgénérationnels : transmission père-fils Bristol GB 1 4 91 - 31 12 92 : IMC fils tabac, age, pères - (Pembrey et al 2005)

  21. Quels gènes pour la dépendance? 1 - Programmations épigénétiques 2 - Métabolisme des xénobiotiques 3 - Mécanismes d’action 4 - Réponse aux traitements (2+3)

  22. 7.6% CYP2A6 FMO3 N-démethyl. UGT CYP2A6 CYP2E1 UGT UGT CY2PA6 ? Cotinine-N- 1-oxide 5’-hydroxy- cotinine 27.8% 9.8% 1,6% 2.6% Tricker 2003 Toxicology 183 : 151 Métabolisme de la nicotine : Oxydation (CYP2A6) N-glucuronidation (UGT?) O-glucuronidation (UGT?)

  23. Différences de fréquence allélique en fonction de l’origine ethnique

  24. Différences ethniques Différences hémisphériques pour la couleur de la peau … SLC24A5, MATP, TYR ASIP OCA2

  25. Variabilité ethnique et individuelle: Différences comportementales et/ou génétiques ? Noirs Demi-vie cotinine > Inhalation Nicotine > 30% Arrêts > succès < K. Poumon > Menthol Asiatiques Métabolisme plus lent Inhalation Nicotine < K. Poumon < Benowitz JNCI 2002 94:108; Benowitz JPET 291:1196 1999; Caraballo 1998 JAMA 8/135: Berlin N&TR 3:325; Pérez-Stable JAMA 1998 280:152:; Nakajima Drug metab dispo 2002 30:1484

  26. Quels gènes pour la dépendance? 1 - Programmations épigénétiques 2 - Métabolisme des xénobiotiques 3 - Mécanismes d’action 4 - Réponse aux traitements (2+3)

  27. Système de récompense : motivation, apprentissage, mémoire Le circuit de récompense définit à chaque instant l’état de satisfaction physique et psychique de l’individu

  28. Aliments Sexe Beauté Argent Musique Attaches Savoir Activité physique Humour Rire Chatouilles Jeu Etc.. Qu’est-ce qui fait “courir” l’homme ? Le système hédonique ou système de récompense Sensoriel : Vue, ouie Toucher, Goût, Odorat, Palatabilité, Chaleur etc.. Absorption Transport, métabolisme biodisponibilité foie cerveau etc.. SNC Opioïdes Sérotonine Cortex préfrontal Aire ventro tegmentale Noyau accumbens Dopamine Norépinéphrine et autres monoamines Cannabinoïdes Glutamate, NMDA GABA Gènes affectant de Multiples NT Autres gènes Récompenses « naturelles » C-fos Mobbs et al Neuron, 2003; Burgdorf & Panksepp, Physiolo Behav 2001; Panksepp et al, Physiolo Behav 2003; Azim et al PNAS 2004; Hayashi et al Diabetes Care 2003; Hayashi et al Psychoter Psychosom 2006.

  29. Qu’est-ce qui fait “courir” l’homme ? résilience ou syndrome de déficit de récompense ? Génétique + Environnement Traits de personnalité Troubles impulsifs ADHD, TS, ODD, BPD, CD, ASP Résilience ou Syndrome de déficit de récompense? Prise de risque Abus de substances, d’aliments Addiction Récompenses « naturelles » Ellenbroek et al Eur J Pharmacol 2005; Comings et al, Prog Brain Res 2003; Reuter et al Nat Neuro 2005

  30. Une addiction sans produit Part de l’héritabilité ? Voies/système---> modules Jeu pathologique Dopamine Sérotonine NorAdrénaline GABA Autres ? (Comings 2001 Clin Genet 60:107)

  31. Quels gènes pour la dépendance? 1 - Programmations épigénétiques 2 - Métabolisme des xénobiotiques 3 - Mécanismes d’action 4 - Réponse aux traitements (2+3)

  32. Vulnérabilité aux symptômes de l’abstinence, génotype, genre, ethnie, SES, dépression, dépendance Bupropion, CYP2B6 Mut Femmes DRD2 A2A2 Af>Cauc DAT1/SLC6A3-9 SLC6A3-9 + DRD2 A2 Etc… Subst. Nicotiniques CYP2A6 déficients et inhibiteurs DRD4 courts Etc… (David SP Nicotine Tob Res 2003 Lerman C Health psychol 2003 Lerman Pharmacogenetics 2002 12:627 Swan CE The Pharmacogenomic J 2005 5:21-29 Lerman et al Am J Prev Med 2007)

  33. 63 53 54 49 42 38 36 19 Vulnérabilité aux symptômes de l’abstinence, Bupropion, génotype CYP2B6, genre Placebo Bupropion 70 60 CYP2B6 WT Mut - 30% Craving > 50 40 % Abstinents 30 20 10 0 homme femme homme femme (Lerman Pharmacogenetics 2002 12:627)

  34. Lerman C Psychopharmacology 2004 174:571-577 Swan CE et al. The Pharmacogenomic J 2005 5:21-29 Vulnérabilité aux symptômes de l’abstinence, prise de poids Bupropion, génotype DRD2, genre Choix nourriture après arrêt Effets secondaires DRD2 Allèle A1 Dimin. Récepteurs Associé à alcoolisme et troubles psychiatriques (ANKKI) Abstinence 6 mois

  35. Une carte génétique pour chacun? 1) - Asymptomatique sans facteur de risque : Prédiction = science fiction ! 2) - Facteurs de risques +++ Prévention adaptée 3) - Symptomatique Nutrition, médicaments : adaptés Former les acteurs !

  36. La carte génétique en Pharmacogénétique : Nécessaire ++, Suffisante ? Anticoagulant Warfarin

  37. Risque de dépendanceACE, ADRB1-2, ADRA1A-D, ADRA2A-,CAHH, ALDH2, ADH, AR1, BDNF, CCK, CD14, CHRNB2--4, CHRNA2-7, CHRND, CHRNE, CNR1, CNR2, COMT, CRH1, CYP2A6, CYP2D6, DAP1, DBH, DRD1, DRD2, DRD3, DRD4, DRD5, FAAH, GLU5, GLU6, GRIN2B, SLC6A3, GABAR, GRIN2B, HTR1A, HTR2A, HTR1DB, HTR1E, HTR2C, HTT MAOA, MAOB, NMDAR2B NMDAR1, NrCAM, NTMAOA, OPRM1, OPRD1, OPRK1, PENK, Peptidases, PDYN, POMC, OPRM1, OPRD1, OPRK1, OPRS1, PNMT, TDO2, TPH, UGT + ??????? Risque de cancer: ALDH2, AR, CCND1, CYPIA1, CYP1A1, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CY1B1, CYP2E1, CX3CR1, EPHX, SELE, GSTM1, GSTM3, GSTP1, GSTT1, GSTZ1, GPX1, HOGG1, ILB1, INK4A, LMYC, MTHFR, MPO, NAT1, NAT2, NQO1, P53, TNFA, UGT1A, XRCC1, XRCC3, XPC, XPD + ??????? DNA Variations Médecine personnalisée ??? Epigenetic Variations ?????

  38. Risque de dépendanceACE, ADRB1-2, ADRA1A-D, ADRA2A-,CAHH, ALDH2, ADH, AR1, BDNF, CCK, CD14, CHRNB2--4, CHRNA2-7, CHRND, CHRNE, CNR1, CNR2, COMT, CRH1, CYP2A6, CYP2D6, DAP1, DBH, DRD1, DRD2, DRD3, DRD4, DRD5, FAAH, GLU5, GLU6, GRIN2B, SLC6A3, GABAR, GRIN2B, HTR1A, HTR2A, HTR1DB, HTR1E, HTR2C, HTT MAOA, MAOB, NMDAR2B NMDAR1, NrCAM, NTMAOA, OPRM1, OPRD1, OPRK1, PENK, Peptidases, PDYN, POMC, OPRM1, OPRD1, OPRK1, OPRS1, PNMT, TDO2, TPH, UGT + ??????? Risque de cancer: ALDH2, AR, CCND1, CYPIA1, CYP1A1, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CY1B1, CYP2E1, CX3CR1, EPHX, SELE, GSTM1, GSTM3, GSTP1, GSTT1, GSTZ1, GPX1, HOGG1, ILB1, INK4A, LMYC, MTHFR, MPO, NAT1, NAT2, NQO1, P53, TNFA, UGT1A, XRCC1, XRCC3, XPC, XPD + ??????? DNA Variations • Médecine • personnalisée ??? • Prematuré • Incomplet • Simpliste • Ambigu • Dangereux ? • Anxiété Epigenetic Variations ????? ?????

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