Toxick é účinky nízkých dávek

1. Toxické účinky nízkých dávek

2. Prahová dávka • Dávka, pod níž není možné v exponované populaci detekovat škodlivý účinek toxické látky • aproximací prahové dávky bývá hodnota NOAEL (No Observed Adverse Effect Level)

3. Bezprahové efekty • koncept bezprahového efektu se používá u genotoxických karcinogenů

4. Bezpečná dávka pro látku s prahem účinku NOAEL koncept • Identifikace škodlivého účinku, který se objevuje při nejnižší dávce • stanovení NOAEL nebo LOAEL pro tento účinek • podělení NOAEL nebo LOAEL bezpečnostními faktory • ADI (acceptable daily intake): odhadované maximální množství látky, vztažené na tělesnou hmotnost, jemuž může být subjekt vystaven po celý život bez patrného zdravotního rizika (TDI - tolerable daily intake) • RfD (reference dose): odhad denní expozice, která je bez patrných zdravotních následků i v případě, že probíhá celoživotně

5. ADI z NOAEL • ADI (nebo RfD) je vypočtena z NOAEL podělením faktory nejistoty (uncertainty factors UFs) nebo bezpečnostními faktory (safety factors SFs)

6. Faktory nejistoty - Uncertainty factors • výchozí hodnoty UFmezidruhové rozdíly = 10 UFvnitrodruhové rozdíly = 10

7. Další možné UF • UFLOAEL-NOAEL - 3nebo 10 UFsubchronické-chronické- 3 nebo 10 UF nedostatek relevantních informací-více než 10 • MF – modifikační faktor (expertní stanovisko) – více než 10 RfD = NOAEL (or LOAEL) / UF1 UF2 UF3 MF

8. Srovnávací dávka (Benchmark Dose) • NOAEL je pouze jediný bod – při výpočtu ADI z NOAEL je ignorován průběh závislosti mezi dávkou a účinkem (křivka „dávka-účinek“) • Bench mark dose (BMD) je vypočtena z křivky „dávka – účinek“ – je využita kompletní informace • BMD může být využita pouze pokud jsou dostupná data vhodná pro modelování Postup konstrukce BMD • pomocí vhodného matematického modelu se proloží experimentální data a vytvoří se tak nejlepší odhad křivky „dávka-účinek“ • vypočte se horní 95 % konfidenční pás • zvolí se hraniční úroveň odpovědi – obvykle 1,5 nebo 10 % • z průsečíku zvolené úrovně odpovědi a horního 95 % konfidenčního pásu se odečte příslušná BMD

9. RfD

10. Práh ? Absence detekovatelného efektupři nízkých dávkáchmůže být důsledkem toho, že aplikovaná dávka je pod prahem účinku, neboprotože účinek je slabší, než dokáže detekovat testovací systém

11. Prahový vs. bezprahový účinek • Existence prahu nemůže být dokázána na základě experimentálních dat • Závěry o existenci prahu jsou činěny na základě biologické (mechanistické) věrohodnosti – jde o expertní stanovisko • jedna molekula genotoxického karcinogenu může teoreticky způsobit poškození DNA vedoucí k nádoru – tedy neexistuje práh účinku • extrapolace experimentálních dat do oblastí neměřitelných dávek a účinků (low-dose extrapolation) • riziko spojené se známou úrovní expozice • expozice spojená s minimální možnou úrovní rizika (risk de minimis – virtualy safe dose VSD představující riziko onemocnění 1 z 1000 000 navíc oproti kontrole)

12. LinearníLD extrapolace • předpokládá lineární stav mezi dávkou a biologickou odezvou

13. Lineární extrapolacez LED10

14. ALARA-přístup • pro genotoxické karcinogeny (bezprahový účinek) – expozice redukována tak nízko jak je možné(as low as reasonably achievable -ALARA) nebo praktické (as low as reasonably practical - ALARP)

15. Hormesis • nízké dávky protektivní účinek, vysoké toxický účinek • teorie o stimulaci obranných mechanismů nízkými dávkami radiace vs. negativní účinek nízkých dávek protinádorových léků • U a inversní U tvar křivky dávka účinek

17. Hormesis • látka je agonista dvou receptorů s protichůdnou funkcí • Lin at al. 2005 – alkohol a celková mortalita, úmrtí na rakovinu a úmrtí na kardiovaskulární onemocnění – mírná konzumace alkoholu (0,1-22,9 g/den) měla protektivní účinek na rozdíl od žádné a vysoké konzumace (více než 69 g/den) • kritika: neurotoxické poškození plodu při nízké každodenní konzumaci alkoholu (Abel et al. 1983)