1 / 72

Nežádoucí účinky léčiv Farmakovigilance Léky v těhotenství a laktaci Lékové interakce

Nežádoucí účinky léčiv Farmakovigilance Léky v těhotenství a laktaci Lékové interakce . Nežádoucí účinky léčiv. Výskyt NÚL. 10 - 20 % hospitalizovaných pacientů příčina 2-6 % všech hospitalizací Pirmohamed BMJ 1998;316:1295-98. Výskyt NÚL.

lotus
Download Presentation

Nežádoucí účinky léčiv Farmakovigilance Léky v těhotenství a laktaci Lékové interakce

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Nežádoucí účinky léčivFarmakovigilanceLéky v těhotenství a laktaciLékové interakce

  2. Nežádoucí účinky léčiv

  3. Výskyt NÚL • 10 - 20 % hospitalizovaných pacientů • příčina 2-6 % všech hospitalizací • Pirmohamed BMJ 1998;316:1295-98

  4. Výskyt NÚL • Meta-analýza 39 prospektivních studií sledujících závažné NÚ u hospitalizovaných pacientů v USA (vyřazeny chyby v medikaci, non-compliance, předávkování, zneužití, terapeutická selhání a jen podezření na NÚ) • Incidence závažných NÚ……………….6,7 % • fatálních NÚ………………….0,32 % • 1994…..2.216.000 hospit. pac. pro závažný NÚ • 106.000 fatálních NÚ / rok !!! • = 4.-6. příčina úmrtí • Lazarou J.JAMA 1998 Apr 15;279(15):1200-5 • extrapolace na ČR ….3-4.000 úmrtí ročně • v r. 1999 hlášeno jen 319 podezření na NÚ

  5. Stanovení kauzality NÚL • Časová souvislost - dechallenge, rechallenge • Biologická/farmakologická souvislost • jistá - časová souvislost, nelze vysvětlit jiným způsobem (lékem/onemocněním), dechallenge/rechallenge + • pravděpodobná - je souvislost, ale lze také vysvětlit jinou příčinou • nepravděpodobná - nepříliš jasná souvislost, lze vysvětlit jinou příčinou • nehodnotitelná - nedostatek informací pro určení kauzality

  6. Nežádoucí účinek • Reverzibilní • krvácení při antikoagulační léčbě, hypoglykemické koma při insulinoterapii • Ireverzibilní • tardivní dyskinese po neuroleptikách • agranulocytóza po clozapinu

  7. Mechanismus postižení • Mateřská látka / metabolit • paracetamol  N-acetylbenzochinonimin (CYP 2E1 x alkohol) • Nekovalentní interakce • lipoperoxidace - poškození integrity membrán • tvorba ROS • deplece glutathionu - oxidativní stres • modifikace -SH skupin - poškození enzymatické aktivity Ca-ATP-dep transportéry - Ca intracelulárně - buněčná smrt • Kovalentní interakce • DNA (mutageneze/karcinogeneze/teratogeneze), proteiny, lipidy

  8. Hepatotoxicita • 5-10 % hospitalizací pro akutní hepatitidu • Místo biotransformace - vznik toxických metabolitů • paracetamol • Ireverzibilní zvýšení aminotransferáz (statiny)  jaterní selhání (paracetamol, halotan, fenytoin) • Riziko chronického postižení (methotrexat) • cirhóza, steatóza • Také cholestatické postižení - chlorpromazin

  9. Nefrotoxicita • Místo exkrece léčiv (zvýšení koncentrace při tubulárním transportu) • NSAID - inhibice PG - retence tekutin, kreatinin, hyperkalémie - analgetická nefropatie (chr. intestic. nefritis, papilární nekróza - renální selhání) • fenacetin, +kofein ? • ACEI - dilatace vas efferens - GFR - ! renální stenóza • peniciliny, aminoglykosidy, amfotericin B, cisplatina • cyclosporin - konstrikce ranálních arteriol

  10. Lékové alergie • Léky = hapteny….+ nosič  imunogen • různé projevy (I - IV typy alergických reakcí) - peniciliny • okamžité - anafylaxe, bronchospasmus, angioedém - IgE peniciliny (75%), streptokinasa, heparin • akcelerované - urtikarie, astma, lokální zánětlivá r. - IgG • opožděná - exantém, artralgie, interstic. nefritis, hematotoxicita - IgM hemolytická anemie - sulfonamidy, agranulocytóza - carbimazol, clozapin • ! senzitizace

  11. Hematotoxicita • Destičkové a koagulační funkce • ASA, NSAID, warfarin - ! Kombinace • cefalosporiny - hypoprotrombinemie - krvácivé stavy • Trombocytopenie - destrukce x produkce • heparin - 25% pacientů mírná trombocytopenie • TTP - ticlopidin, clopidogrel - plazmaferéza • Aplastická anemie • chloramfenikol, sulfonamidy, zlato • Agranulocytóza • clozapin, metamizol, mianserin, sulfasalazin

  12. Kardiotoxicita • Antracykliny (doxorubicin) • akutní: poruchy ST, arytmie, myokarditis • chronické: kongestivní kardiomyoatie • prodloužení QT-intervalu komorová arytmie (torsade de pointes) • cisaprid, astemizol, terfenadin - ! lékové interakce • fenothiaziny (TCA, neuroleptika)

  13. Ototoxicita • Různé projevy: ztráta sluchu, tinnitus, vertigo • poškození vláskových buněk vnitřního ucha • Antibiotika • aminoglykosidy - ! + renální dysfunkce • makrolidy - erythromycin • Cytostatika • cisplatina, vinblastin, vinkristin • NSAID • vysoké dávky salicylátů

  14. NSA gastropatie • Užívání NSA - 10-20% trpí dyspepsií • 1 rok léčby….13/1000 (RA) a 7,3/1000 (OA) pacientů min. jednu GI závažnou příhodu (PUB) • USA….každoročně hospitalizováno 100.000 pacientů s NSA gastropatií (náklady 2 mld USD) … zemře 16.500 osob • Srovnatelný počet zemře v USA na AIDS ! • V ČR (extrapolace)….5.000 hospitalizací a 800 úmrtí

  15. Kožní toxicita • projevy • urtikarie • morbiliformní erupce • bulózní • Stevens-Johnsonův syndrom/toxická epidermální nekrolýza • fotosenzitivita (NSA, tetracykliny)

  16. Genetická vnímavost k NÚfarmakogenetika

  17. FARMAKOVIGILANCE

  18. Farmakovigilance • Sledování bezpečnosti léčiv v klinickém zkoušení a praxi • Identifikace bezpečnostních rizik léčiv • Opatření ke zvyšování bezpečnosti léčiv • CÍL: • minimalizovat riziko spojené s používáním léčiv

  19. Farmakovigilance • Interdisciplinární povaha • klinická medicína • statistika, demografie • klinická farmakologie, farmakoepidemiologie • kontrolní úřady (SÚKL, MZd) • media

  20. Nežádoucí účinekZákon o léku č. 79/97 Sb. Novela č. 149/00 • Nepříznivá a nezamýšlená odezva na jeho podání, která se dostaví po dávce běžně užívané k profylaxi, léčení určení dg. nebo ovlivnění fyziologických funkcí • příčinný vztah k léčivu znám

  21. Závažný nežádoucí účinek / příhoda • úmrtí • ohrožení života • vážné poškození zdraví • trvalé následky • hospitalizace / prodloužení hospitalizace • vrozená anomálie u potomků

  22. Neočekávaný nežádoucí účinek • = takový účinek, jehož povaha nebo závažnost nejsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku (SPC) / souhrnu údajů pro zkoušejícího

  23. Povinnost hlášení NÚ§ 52 zákona o léku • Lékař je povinen neprodleně oznámit SÚKLu podezření ze závažného či neočekávaného nežádoucího účinku • a to i v případě, že přípravek nebyl použit v souladu s SPC nebo byl zneužit

  24. Odpovědnost za farmakovigilanci • Lékař - spontánní hlášení NÚL • Držitel rozhodnutí o registraci (výrobce/distributor) - PSUR, hlášení NÚ ze zahraničí - povinnost mít osobu zodpovědnou za farmakovigilanci • Kontrolní úřady - SÚKL, MZd

  25. Metody farmakovigilance - surveillance • Náhodné případy (kazuistiky, case-series) • Organizované spontánní hlášení (lékaři, lékárníci-OTC, farmaceutické firmy) • WHO program (SUKL), MedWatch (FDA) • Kohortové studie - mohou být prospektivní, sledování určité kohorty po určitou dobu • Case-control studies - vzácné NÚ • Populační statistiky (el. databázové systémy) - obrovské soubory, obtížné vyhodnocení • RCT - nejcennější údaje-incidence, ?etika, náklady (CLASS) • Meta-analýzy - metodická náročnost

  26. Velikost souboru • Zachycení NÚ s frekvencí 1:6000……….18.000 expozic • klinické studie (1-2.000 pacientů před registrací) • ……nutnost postmarketingového sledování • fenfluramin, dexfenfluramin - používali se od 80. Let, staženy v r. 1997 - postižení srdečních chlopní, plicní hypertenze

  27. Lékové interakce

  28. Definice a rozdělení • LI =…podání látky (léčiva) A ovlivňuje účinek léčiva B • farmakodynamické LI - změna účinku bez ovlivnění farmakokinetických parametrů • farmakokinetické - ovlivnění farmakokinetiky • klinicky významné / nevýznamné záleží na terapeutickém rozmezí/indexu • přínosné (kombinace analgetik, antihypertenziva, astma) • škodlivé • synergní / antagonistické

  29. Farmakodynamické interakce • Diuretika + digoxin: hypokalemie - glykosidová toxicita • IMAO + efedrin, tyramin: hypertenzní reakce • warfarin + ASA (NSAID):  krvácivosti • NSAID + antihypertenziva:  antihypertenzní efekt • nesedativní antihistaminika + alkohol:  sedace

  30. Farmakokinetické interakce • Absorpce • Distribuce • Biotransformace • Exkrece

  31. Absorpce • Ovlivnění GIT motility, vyprazdňování žaludku • urychlení - metoclopramid, cisaprid • zpomalení - atropin, opioidy • Zabránění resorpce • cholestyramin x warfarin, digoxin • adrenalin v lokálních anestetikách

  32. Distribuce • Vazba na plazmatické bílkoviny většinou klinicky nevýznamné (+  eliminace) • ASA, NSAID, perorální antidiabetika, sulfonamidy, fenytoin • phenylbutazon x warfarin = vytěsnění z vazby na albumin + inhibice mtabolismu S-warfarinu • salicyláty + methotrexat: + inhibice tubulární sekrece • verapamil, amiodaron + digoxin: + snížení renální exkrece

  33. Biotransformace • Cytochrom P-450 - izoenzymy CYP 3A4, 2D6, 1A2, 2C9 • INDUKCE (barbituráty, rifampicin, fenytoin, carbamazepin, ethanol) • X warfarin, OC, cyklosporin; paracetamol • INHIBICE (cimetidin. 3A4-makrolidy, imidazoly, SSRI, grapefruit. Šťáva; 2D6 - verapamil, amiodaron) • terfenadin, astemizol, cisaprid, cyklosporin, digoxin • Xantinoxidáza - alopurinol x azathioprin • Aldehyddehydrogenáza x disulfiram x warfarin

  34. Genetický polymorfismus • Metabolizátoři - pomalí, intermediární, rychlí, ultrarychlí • CYP 1A2, 2C9, 2D6, 2E1 • xantinoxidáza, alkoholdehydrogenáza, COMT, ACE • fenotypizace - individualizace terapie

  35. Exkrece • Změna vazby na plazmat. bílkoviny - volné frakce -  filtrace - exkrece • Inhibice tubulární sekrece • probenecid x penicilin, AZT • změna množství moči a pH • diuretika

  36. Složky potravy, fytofarmaka • Grapefruitová šťáva • inhibitor 3A4 x felodipin (CCB), terfenadin, cyklosporin • Třezalka tečkovaná • hypericin - induktor 3A4 - antiretrovirotika, digoxin, warfarin, cyklosporin • OTC léky - salicyláty, paracetamol, NSAID • Kouření - indukce 1A2 (imipramin, clozapin, propranolol) • Alkohol - 2E1

  37. Léky v těhotenství a laktaci

  38. THALIDOMID • Thalidomid (Contergan) - 1956 -ranní nevolnost těhotných žen • ve 28 zemích 100 000 kg thalidomidu, postiženo více než 10.000 dětí - fokomelie • teratogenní dávka u člověka nízká (0,1 mg/kg) • většina zvířecích druhů (kromě králíka) - 20-300 mg/kg • stačila jednorázová dávka 50-100 mg v kritickém období (21.-36. den po koncepci)

  39. Rizika • Podání kontraindikovaného léku • Nepodání indikovaného léku

  40. Realita • kompendia, příbal. leták, SPC: • „lze podat pouze v případě, kdy potenciální přínos pro matku převažuje nad potenciálním rizikem pro plod“ • = ALIBISMUS

More Related