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La Biologie du Disque Intervertébral from Bench to Bedside

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  1. La Biologie du Disque Intervertébralfrom Benchto Bedside François Rannou, MD, PhD Service de Rééducation, Hôpital Cochin, AP-HP; INSERM UMR-747, UFR Biomédicale des Saints-Pères; Université Paris Descartes

  2. AGENDA 1) Analyse biochimique, cellulaire et moléculaire du DIV 2) Inflammation et DIV 3) Apoptose et DIV 4) Ca sert à quoi?

  3. AGENDA 1) Analyse biochimique, cellulaire et moléculaire du DIV 2) Inflammation et DIV 3) Apoptose et DIV 4) Ca sert à quoi?

  4. Biologie du DIV • Les deux évènements cellulaires et • moléculaires de la dégénérescence • discale sont : • l’apoptose • l’inflammation Mort cellulaire, diminution de la production de protéines matricielles = Dégradation des protéines matricielles =

  5. Biologie du DIV AR AF Dégénérescence = dégradation et diminution de la production de coll II et aggrécanes Poiraudeau et al., Spine 1999

  6. Présence de médiateurs de l’inflammation Pro-inflammatory Anti-inflammatory catabolic activity anabolic activity IL-1 alpha and béta IL-10 , IL-1 Ra IL-6 , TNF- alpha growth factors MCP-1 , MIP-1a TGF-beta, EGF Cox 2, PGE2, PLA2 IGF-1 , FGF NO, MMPs PGs synthesis ?

  7. Présence de médiateurs de l’inflammation Pro-inflammatory Anti-inflammatory catabolic activity anabolic activity IL-1 alpha and béta IL-10 , IL-1 Ra IL-6 , TNF- alpha growth factors MCP-1 , MIP-1a TGF-beta, EGF Cox 2, PGE2, PLA2 IGF-1 , FGF NO, MMPs PGs synthesis IVD cells can produce these cytokines (IL1 , TNF-alpha , NO, Growth factors…..) suggesting a system autocrine / paracrine in the disc

  8. Présence de médiateurs de l’inflammation Pro-inflammatory Anti-inflammatory catabolic activity anabolic activity IL-1 alpha and béta IL-10 , IL-1 Ra IL-6 , TNF- alpha growth factors MCP-1 , MIP-1a TGF-beta, EGF Cox 2, PGE2, PLA2 IGF-1 , FGF NO, MMPs PGs synthesis IVD cells can produce these cytokines (IL1 , TNF-alpha , NO, Growth factors…..) suggesting a system autocrine / paracrine in the disc and a disruption of balance at the source of the process of degeneration

  9. Apoptose des cellues discales Des cellules discales?

  10. AGENDA 1) Analyse cellulaire et moléculaire du DIV 2) Inflammation et DIV 3) Apoptose et DIV 4) Ca sert à quoi?

  11. Catabolisme Anabolisme Présence de facteurs de l’inflammation : MMPs, PGE2, NO Présence de facteurs anti-inflammatoires : IL-10, IL-1ra, facteurs de croissance L’inflammation discale Régulation?

  12. Réponse des cellules discales à l’IL-1 AF AR MMP +IL-1 Rôle bénéfique ou délétère de l’inflammation???

  13. Rôle bénéfique de l’inflammation dans la hernie exclue - résorption naturelle des hernies exclues - phénomènes TNF-a dépendant

  14. Interaction cellules discales/macrophages Infiltration de macrophages Inflammation TNF-a VEGF Néoangiogenèse + MMPs activées Résorption herniaire MMPs Haro et al, J Clin Invest 2000a; Haro et al, J Clin Invest 2000b; Kato et al, J Orthop Res 2004. !Cas particulier de la hernie exclue!

  15. Rôle délétère de l’inflammation discale Induction de lésions radiculaires inflammatoires : granulome et NP Intérêt des anti-TNF?

  16. Rôle délétère radiculaire du TNF- : intérêt des anti- TNF-? • 7 études dont 3 prospectives et ouvertes, 1 étude controlée (FIRST II) • Rationnel : inflammation TNF-a • Petits effectifs, groupe “contrôle” historique • Infliximab (3mg/kg), etanercept 25mg J1-J4-J7 Karppinen et al, Spine 2004; Korhonen et al, Spine 2004; Genevay et al, Ann Rheum Dis 20004.

  17. Sciatique et anti-TNF- : une étude controlée publiée • 20X2 patients, sciatique>lombalgie • Indication chirurgicale posée • Infliximab: 5mg/kg • Critère principal: douleur à un an

  18. Sciatique et anti-TNF- : une étude controlée publiée, résultats • Pas de différence à un an sur la douleur, p=0.72) • Modic I et conflit L3-L4, L4-L5 facteurs de meilleure réponse à l’Infliximab qu’au placebo

  19. Sciatique et anti-TNF- : deuxième étude controlée, San FransiscoACR 2008

  20. CONCLUSION INFLAMMATION • Inflammation locale : oui • Origine : disque • Rôle : à la fois bénéfique et délétère • TNF-a : cytokine régulatrice • Anti-TNF-a : non mais… • Changement d’attitude thérapeutique : non mais…

  21. PERSPECTIVES

  22. AGENDA 1) Analyse cellulaire et moléculaire du DIV 2) Inflammation et DIV 3) Apoptose et DIV 4) Ca sert à quoi?

  23. Modèle murin in vivo Rachis humain Modèle in vitro - 11 doneurs - 33 disques Stress mécanique 1.3 MPa, 24 heures 15%, 24 heures Apoptose (PCR, PI, DAPI) Cytométrie (DiOC6, PI) Activité caspase Apoptose (TUNEL, DAPI) Imunocytochimie (cytochrome-c) IRM sequence T2 Apoptose (TUNEL, DAPI) Imunocytochimie (cytochrome-c)

  24. Correlation positive entre la sévérité de la dégénérescence discale appréciée par l’IRM et l’importance de la mort cellulaire dans le disque intervertébral humain dégénéré. Question : quelle mort, nécrose ou apoptose? APOPTOSE!

  25. Le stress mécanique induit l’apoptose des cellules discales dans un modèle murin de dégénérescence discale via l’apoptosome mitochondrial

  26. Induction par le stress mécanique de l’apoptose des cellules discales via l’apoptosome mitochondrial

  27. Apoptose : signalisation CD95/TNF FADD cytosol Mitochondrie Caspase 8 Caspase 9 Cytochrome-C Caspase 3 noyau Mort cellulaire par apoptose Fragmentation du DNA Stress mécanique

  28. AGENDA 1) Analyse cellulaire et moléculaire du DIV 2) Inflammation et DIV 3) Apoptose et DIV 4) Ca sert à quoi?

  29. Biothérapie locale de la dégénérescence discale par une modulation spécifique de l’inflammation et de l’apoptose

  30. REVENONS A LA LESION!!! 1) Limite du modèle biopsychosocial : oublier la lésion 2) Limite du concept de l’inutilité de l’imagerie dans la lombalgie commune : IRM non spécifique IRM d’une population asymptomatique

  31. Signification de ce signal IRM ? Ce signal IRM : hypo T1ethyper T2 (Modic I) n'est 1) Quasiment jamais observé chez les sujets asymptomatiques 2) Présent chez 5 à 20% des lombalgiques Chroniques 3) Facteur prédictif de bonne réponse à la chirurgie Donc probablement prédictif d’un disque symptomatique Vital et al , Spine 2003; Weishaupt et al, Radiology 1998

  32. Signification de ce signal IRM ? • IL-6 • PGE2 • NO Noir en T1 Blanc en T2 Activité inflammatoire locale!!!

  33. Patients - Méthode • Type d’étude: Etude prospective sur 6 mois, novembre 2005 – avril 2006 • Contexte: MPR, CHU Cochin • Patients:lombalgies chroniques, IRM de moins de 6 mois, hospitalisation • Exclusion: chirurgie lombaire, hernie discale, syndrome dépressif non contrôlé, SPA, infection, tumeur, fracture, obésité (IMC > 30), diabète, sciatique • Examen clinique: WO et BL en aveugle de l’IRM et de la biologie • IRM: lecture par MR, FR et HG et (radiologue) • Biologie: CRPus, seuil de détection 0.43mg/l, DB

  34. TABLES Table1: Patients with chronic low back pain according to vertebral endplate marrow Modic signal change on MRI

  35. RESUME 1) Rationnel clinique, une nouvelle lésion, la discopathie active lombaire CONCLUSION : la discopathie active (Modic) est le reflet 1) d’une souffrance discale qui parait cliniquement pertinente 2) inflammation locale : infiltration intradiscale? 3) évolution spécifique

  36. Conclusions • Les patients lombalgiques chroniques Modic I semblent avoir un profil clinique et biologique individualisable • Utilité de l’IRM dans la lombalgie chronique • Les anomalies de signal Modic I semblent correspondre à une inflammation locale • discopathie active • rationnel thérapeutique de l’infiltration intradiscale dans des conditions de sécurité optimale

  37. Propositions de prise en charge Explication claire et précise: information du patient sur sa pathologie, sur la lésion et son évolution • AINS le soir au coucher + corset + antalgiques • Cure courte de corticoïdes après évaluation de la balance bénéfice/risque avec le patient • Infiltration épidurale • En milieu spécialisé : infiltration intradiscale (25 mg hydrocortisone) • Chirurgie : arthrodèse Cas particulier de la DDR : infiltration intradiscale en milieu spécialisé

  38. Traitements du futur Adaptés au type de discopathie et au stade de dégénérescence INJECTIONS DANS LE DISQUE Facteurs de croissance (Howard 2003) TIMP ’s, Anti TNF, IL1 Ra (Maeda 2000) THERAPIE GENIQUE Pour stimuler l'anabolisme et inhiber le catabolisme vecteurs adéno-viraux , système de délivrance massive (Howard 2003) TGF- B , IGF-1 , BMP-2 (Nishida 99, Moon 2001), Sox9 (Paul 2003), IL1-Ra (McCoy 95 ), TIMP-1 (Wallach 2003) Associé ou non à des procédés de réparation tissulaire (Ganey 2003) CHIRURGIE ADAPTEE Indications et méthodes d'arthrodèse (Chataigner 98, Vital 2003)

  39. Et si c’était des SPA?

  40. Et si c’était des SPA?