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DESORDENES AFECTIVOS. ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO Instituto de Psiquiatría Biológica Integral www. ipbi. com. ar Asociación Argentina de Psiquiatría Biológica www. aapb. org. ar. En un primer momento histórico. Decíamos ayer , que la depresión era una enfermedad psíquica menor.

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desordenes afectivos

DESORDENES AFECTIVOS

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO

Instituto de Psiquiatría Biológica Integral

www. ipbi. com. ar

Asociación Argentina de Psiquiatría Biológica

www. aapb. org. ar

en un primer momento hist rico
En un primer momento histórico
  • Decíamos ayer, que la depresión era una enfermedad psíquica menor.
  • Decíamos ayer, que no era causa de muerte, salvo casos extremos de suicidio.
  • Decíamos ayer, que nogeneraba discapacidad.
  • Decíamos ayer, que cada episodio se restituía ad integrum.

Lopez Mato, 04

slide3
Decíamos ayer, que el primer episodio raramente evolucionaba a la cronicidad.
  • Decíamos ayer, que era rara la recurrencia.
  • Decíamos ayer, que la depresión era una enfermedad psicológica de comprensión y explicación psicodinámica.

Lopez Mato, 04

slide4
Decíamos ayer, que era la resultante de una pugna entre estructuras de un"aparato psíquico" dividido en pronombres.
  • Decíamos ayer, que era una distorsiónde capacidades funcionales nombradas con verbos en infinitivo.
  • Decíamos ayer, que la depresión era una reacción vivencial.

Lopez Mato, 04

slide5
Decíamos ayer, que eltratamiento eran solo

por medio de psicoterapias llamadas

“profundas”.

  • Decíamos ayer, que la influencia de factores

psicológicos o del entorno lo explicaba todo,

sin lugar para la vulnerabilidad genética.

Lopez Mato, 04

pero tambi n en un segundo momento hist rico
Pero, también en un segundo momento histórico
  • Decíamos ayer, que la depresión era una enfermedad puramente cerebral.
  • Decíamos ayer, que era un disbalance cuanti- cualitativo de neurotransmisores.
  • Decíamos ayer, que era puramente genética
  • Decíamos ayer, que la genética lo explicaría todo, sin lugar para la influencia de factores psicológicos o del entorno.

Lopez Mato, 04

slide7
Decíamos ayer, que el tratamiento era sólo biológico.
  • Decíamos ayer, que la enfermedad tenía síntomaspsiquiátricos y algunas manifestaciones somáticas

y que la sintomatología psicológica era solo la consecuencia del mal funcionamiento cerebral

Lopez Mato, 04

pero contrariamente al dicebamus hesterna die de fray luis de leon
Pero... contrariamente al "Dicebamus hesterna die…“ de Fray Luis de Leon

en el intervalo de supuestos etiopatogénicos se habían sucedido contradicciones que terminaron no siendo tan antagónicas.

Y comenzamos a descubrir y describir complementariedades

Lopez Mato, 04

decimos hoy que la depresi n o mejor dicho los desordenes afectivos
Decimos hoy, que la depresión, o mejor dicho los desordenes afectivos,

Son enfermedades biológicas y sistémicas

pero con indudable gatillo

y repercusión psicosocial.

Aceptamos que sus bases anatómicas,

fisiológicas y endócrinas producen los

síntomas depresivos, los mantienen y

son responsables de la recurrencia y/o

la cronicidad.

Lopez Mato, 04

slide10
Sabemos que se caracterizan por trastornos de la alimentación, del sueño, por algias , por síntomas neurodistónicos que involucran los aparatos digestivo, cardiovascular, respiratorio, inmunitario, endócrino, hemodinámico, respiratorio, gonadal, somatosensorial y el SNC y SNA.

Es decir, del cuerpo en su totalidad

Lopez Mato, 04

la depresi n no es una enfermedad cerebral sino multisist mica
La depresión no es una enfermedad cerebral sino multisistémica.

Es la patología de la pérdida de los mecanismos adaptativos u homeostáticos normales.

Es una enfermedad que comienza o termina en la neurona, pero no se limita sólo a ésta.

Llega a ser neurotóxica y neurodegenerativa, en su progreso pero es incapacitante desde el inicio debido a la minusvalía que produce en el cuerpo en su totalidad.

Lopez Mato, 04

patofisiolog a
Patofisiología
  • Alteraciones neurofisiológicas
  • Alteraciones neuroquímicas
  • Alteraciones neuroendócrinas
  • Alteraciones sistémicas

Lopez Mato, 04

patofisiolog a13
Patofisiología
  • Alteraciones neurofisiológicas
  • Alteraciones neuroquímicas
  • Alteraciones neuroendócrinas
  • Alteraciones sistémicas

Lopez Mato, 04

slide14

Alteraciones neurofisiológicas

  • Depresión no psicótica presentan menor flujo cerebral en corteza frontal superior izquierda y derecha y corteza cingular
  • Depresión psicótica agrega menor flujo en corteza parietal izquierda y cerebelo izquierdo y aumento de flujo en corteza frontal inferior y ganglios basales

Gonul AS, .TurkeProg Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2004

alteraciones neurofisiol gicas
Alteraciones neurofisiológicas
  • Depresión resistente presentan atrofia frontoestriatal y disminución de flujo en hipocampo izquierda, que solo normaliza con TEC

Shah PJ, Glabus MF, Edinburgh 04

  • Depresión bipolar presenta mayor tamaño

hipofisario que unipolar, secundario a

mayor compromiso del eje adrenal

Sassi RB, Nicoletti M, Brambilla,,Biol Psychiatry. 01

slide19

Alteraciones Neurofisiológicastrastorno depresivo

PET

CASO M E M

DRA. ROXANA GALENO

DR. MANUEL GUIRAO

ESCUELA DE

MEDICINA NUCLEAR

Inst. NEUROCIENCIAS

y SALUD MENTAL

MENDOZA vARGENTINA

patofisiolog a20
Patofisiología
  • Alteraciones neurofisiológicas
  • Alteraciones neuroquímicas
  • Alteraciones neuroendócrinas
  • Alteraciones sistémicas

Lopez Mato, 04

alteraciones neuroqu micas
Alteraciones neuroquímicas
  • a)disminución del tono aminérgico
  • b)disminución de producción de FCN
  • c)aumento de la neurotoxicidad
  • d)disminución de sinaptogénesis, neurogénesis y aumento de muerte neuronal.
  • e) alteraciones gliales
slide22

BDNF

BDNF

trkB

trkB

trkB

trkB

P

P

P

P

ESTRÉS

DEPRESIÓN

 5HT

 NA

 Cortisol

 Glutamato

NMDA

Antidepresivos

Litio

Ca2+

GR

 Capacidad

Energética

ROS

Akt

GSK-3

BAD

Bcl-x

ROS

Ca2+

Ras GTP

Raf

Bcl-2

Citocromo C

MEK

Bcl-2

CREB

ERK

Litio

FALLA DE LA SEÑAL

NEUROPLASTICA

RSK-2

Litio

VPA

FACTORES GENÉTICOS

Y DE DESARROLLO

REPETICION DE EPISODIOS

DEPRESIVOS

PROGRESIÓN DE

LAS ENFERMEDADES

INSUFICIENCIA

CEREBRO VASCULAR

5ht y depresion
5HT y DEPRESION

Disminución delTono Aminérgico

Disminución de síntomasmCPP

Reducción de la unión de transportadores de serotonina plaquetarios

Reducción en los niveles

5-HIAA en LCR

NA y DEPRESION

Disminución atenuado de

MOPEG

Respuesta hormonal

Clonidina GH chata

Reducción de los sitios de unión plaquetarios alpha-2

PEPTIDOS y DEPRESION

Hiperactividad CRH

Hipoactividad GH, GnRH

Hipoactividad TRH

Lopez Mato A. PINE II, Polemos 04

noradrenalina y depresi n
Noradrenalina y Depresión
  • Reserpina depleciona NA y da depresión
  • Tricíclicos bloquean recaptación de NA
  • IMAO bloquean degradación de NA
  • Depresivos bipolares eliminan bajas cantidades de MOPEG en orina 24 horas
  • Depresivos unipolares son heterogéneos con eliminación urinaria de MOPEG
  • Depresivos que eliminan bajas cantidades de MOPEG por orina responden a bloqueadores de la recaptación de NA
noradrenalina y depresi n25
Noradrenalina y Depresión
  • Alteraciones NA y CLHHA correlacionan con disminución de MOPEG e hipercortisolemia
  • Respuesta plana GH a clonidina (agonista NA) es marcador de rasgo de depresión
  • Bloqueo de síntesis de NA en depresivos eutímicos por tratamiento con agonistas NA resulta en recaída en la depresión
  • Receptores 2 y 2 aumentados en cerebro de suicidas
  • Fármacos NA dan down-regulation de 2
transportador de noradrenalina
Transportador de Noradrenalina
  • 617 aminoácidos
  • No presenta variaciones individuales ni predisposición génica
  • La máyor divergencia entre transportadores amínicos son en terminaciones NH2- y COOH-, y en las asas extracelulares largas TMD3-4
serotonina y depresi n
Serotonina y Depresión
  • Reserpina depleciona a la 5-HT (depresión)
  • ISRS bloquean la recaptación de 5-HT.
  • IMAO bloquean la degradación de 5-HT
  • Niveles bajos de 5HIA/LCR : riesgo suicida, violencia y conducta impulsiva
  • Binding de 3H-Imipramina- y 3H-paroxetina- disminuido en plaquetas de depresivos
  • SERT alterado en depresión
  • 5-HT2Aup-regulado en cerebro de suicidas
  • Depleción dietaria de triptofano da recaída en pacientes eutímicos tratados con ISRS
  • GCs regulan al 5-HT1A en cerebro
slide29

Transportador de Serotonina

  • 630 aminoácidos,
  • SERT humano es 92% homologo con SERT de ratas
  • Los SERTs cerebrales y plaquetarios son

polipéptidos idénticos que difieren en grado

de glicosilación

  • Los alelos genicos para su formación

determinan vulnerabilidad de stress hacia

depresion

dopamina y depresi n
Dopamina y Depresión
  • L-dopa y bromocriptina tienen un moderado efecto antidepresivo
  • Bloqueantes DA pueden dar depresión
  • Inhibidores de recaptación DA son ATD
  • Depresivos con inhibición motriz pueden presentar disminución de AHV en plasma y orina
  • Depresivos psicóticos pueden tener aumento de DA y AHV en plasma y en LCR por actividad dopamina  hidroxilasa disminuida
transportador de dopamina
Transportador de dopamina
  • 2 variantes?
  • Moleculas con acción NA pueden estimularlo
mecanismos transcripcionales
Mecanismos transcripcionales
  • Aumento de CREB y su ARNm NEUROGENESIS
  • Aumento de ARNm para MAP2 SINAPTOGENESIS
slide34

Factores genéticos y ambientales

Isquemia

Episodios afectivos

Ca

PI3-K

GSk-3

Apaf 1

GR

BDNF

GRB2

SOS

Ruta de

las CASPASAS

Trk B

BAX

Bcl-x

BAD

p53

CASPASA 9

RasGTP

-catenina

Raf

Bcl-2

Bcl-2

m

Citocromo C

Akt

CREB

Elk-1

MEK

RSK-2

ERK

NGF

BDNF

Glu

GCs

Trk A

Trk B

NMDA

ADs

Resiliencia

celular

GTP

GDP

R. M. Zaratiegui. Tomado de Manji y col., Mol Psychiatry 2000, Nature Medicine 2001, Manji & Duman, Psychopharmacology Bull 2001

d isminuci n d e producci n d e factores de crecimiento neurales fcn
Disminución de producción de factores de crecimiento neurales (FCN)

La depresión afecta la producción y regulación de FCN (reparación neuronal, sinaptogénesis, neurogénesis y cese de neurotoxicidad y muerte)

  • La formación de FCN es inducida no sólo por factores biológicos intrínsecos o extrinsecos sino por factores psicosociales como ambiente enriquecido por amor y amparo, ejercicio, vínculos de sosten, etc
f actores de crecimiento neurales fcn
Factores de crecimiento neurales (FCN)

BDNF/NT 4-5 Recep. TrK B + P75

NGF Recep. TrK A + P75

NT3 Recep. TrK C + P75

  • Las neuronas que no reciben FCN mueren por:
        • RADICALES LIBRES
        • APOPTOSIS
        • NEUROTOXICIDAD

Balance permanente entre FC y TNF

(dependiente de la PRL, GH y CRH)

Lopez Mato, 00

slide37
Funciones provida
    • Facilitación de la acción estrogénica
    • Estimulación de la formación de receptores colinérgicos
    • Estimulación de la inducción de stem cellls para neurogénesis
    • Estabilización de ARNm para tubulina
  • Funciones anti muerte
    • Supresión de la expresión de genes suicidas
    • Estabilización homeostática del calcio
    • Inhibición de caspasas (enzimas de necrosis)
    • Inducción de proteínas contra el stress oxidativo
    • Inducción para proteínas anti-apoptóticas (Bc12)

Lopez Mato, 00

a umento de neurotoxicidad
Aumento de neurotoxicidad
  • Efecto depresógeno de glutamato, responsable de la neurotoxicidad.
  • ATD serotoninérgicos, noradrenérgicos y duales aumentan la capacidad inhibitoria zinc-dependiente sobre el NMDA , con la consecuente disminución de hiperactivación glutamatérgica y la neurotoxicidad
d isminuci n de sinaptog nesis neurog nesis y muerte neuronal
Disminución de sinaptogénesis, neurogénesis y muerte neuronal
  • El disbalance entre neurotoxicidad y neurogénesisprovocan muerte neuronal con atrofia demostrada en hipocampo (traducida en alteraciones cognitivas y adaptativas PNIE) y atrofia supuesta en relevos neuronales de otros circuitos cerebrales vinculados a las emociones
  • Atrofia “detenida” por terapeútica ATD
alteraciones gliales
Alteraciones Gliales
  • Alteraciones de sustancia blanca (oligodendrocitos)
  • Aparición de marcadores de daño astrocitaria
  • Alteración de función macrofágica de la microglia
patofisiolog a42
Patofisiología
  • Alteraciones neurofisiológicas
  • Alteraciones neuroquímicas
  • Alteraciones neuroendócrinas
  • Alteraciones sistémicas
eje clhhpa en depresi n
Eje CLHHPA en Depresión
  • DST no supresorCarroll y Nemeroff
  • CRH/ACTH con respuesta planaGold; 84
  • AUMENTO DE CRH EN LCRNemeroff; 84
  • Aumento en tamaño de hipófisisKrishnan, 91
  • Aumento del tamaño suprarrenalAmsterdam,87
  • Alteración ritmo circadianoLopez Mato, Boullosa, 00
  • Disminución de receptores de CRH en corteza

frontal de sujetos suicidasNemeroff; 88

  • Desensibilización GCS R centrales Nemeroff, Mc Ewen

Lopez Mato, PNIE I, 02

dst positivo seg n nemeroff en depresi n end gena del adulto 1995
DST POSITIVO según Nemeroffen depresión endógena del adulto (1995)
  • 14% en sintomatología depresiva en gral
  • 48% en depresión mayor sin melancolía
  • 78% en depresión mayor con melancolía
  • 95% en depresión psicótica
dst positivo
DST positivo

Mayor frecuencia en pacientes :

  • De menor edad
  • Con mayor inhibición
  • Con síntomas psicóticos
  • Con agresividad (riesgo de suicidio)
ritmo circadiano de cortisol plasm tico
RITMO CIRCADIANO DE CORTISOL PLASMÁTICO
  • Matinal 5-25 ng/dL---Vespertino 2-9 ng/dL
  • Ritmo normal:

Valores plasmáticos más altos entre las 6 y 8 AM

declinando durante el curso del día,

siendo 50 % menor alrededor de las 5 PM

Depresivos tienen ritmo inverso o falta de ritmo

Lopez Mato, 04

prueba crh acth
PRUEBA CRH/ACTH
  • RESPUESTA NORMAL:

Aumento ACTH tras estímulo con CRH

  • RESPUESTA en CUSHING:
  • Aumento ACTH basal con aumento pos estímulo
  • RESPUESTA en DEPRESIVOS:
  • Aumento ACTH basal sin aumento postestímulo:Respuesta plana.

Lopez Mato, 04

crh efectos fisiol gicos
CRH: Efectos Fisiológicos
  • Anorexígeno. Levine; 83
  • Disminución de la producción de ácido clorhídrico y del vaciamiento gástrico.
  • Disminución de sexualidad Sirinath; 83
  • Aumento de la agresión.
  • Alteración de la actividad locomotora. Britton; 86
  • Disminución del tiempo de sueño. Ehlers; 83
  • Aumento utilización de catecolaminas. Dunn; 87
  • Ansiogénico. Butler; 90
  • Inmunosupresión; aumento de IL-1, IL-6 y FNT.

ANTAGONISTAS: Corticostatinas

crh lcr en distintos trastornos psiqui tricos
CRH LCR en distintos Trastornos Psiquiátricos

160

120

CSF CRH

(pg/ml)

80

40

0

Manía

Control

Alzheimer y

Depresión

Alzheimer

Esquizofrenia

Depresión

reducci n en las concentraciones de crh en lcr despu s de tec
Reducción en las concentraciones de CRH en LCR después de TEC

100

Pre-TEC

Post-TEC

80

*

CRF

(pg/mL

± SEM)

60

40

20

0

tratamiento cr nico con venlafaxina en monos reduce crh en lcr
Tratamiento crónico con venlafaxina en monos reduceCRH en LCR

320

*

CSF CRH

(pg/mL)

160

0

Vehículo

Venlafaxina

(15 mg/kg/día)

n=12

n=12

*p0.05

Kalin et al. Observaciones no publicadas.

c mo explicar la paradoja de cortisol y crh alto ruptura del feedback hipotal mico
¿Cómo explicar la paradoja de cortisol y CRH alto? Ruptura del feedback hipotalámico?

La hipersecreción de CRH en pacientes con depresión puede ser secundaria a la desensibilización de

receptores a glucocorticoides en hipocampo

Pariante CM, Nemeroff CB, Miller AH, 1995

Hipocampo, Nemeroff 95

Prefrontal,Nemeroff 02

Todas las cortezas, tallo cerebral y cerebelo, Mc Ewen 03

Cuanto mas jerarquizada es la región mas cantidad de tipo II

receptores a corticoides centrales
Receptores a Corticoides Centrales

GcR o tipo II

Stress (confrontamiento)= alarma

McR o tipo I

Coping(afrontamiento)=conducta cotidiana

En condiciones fisiológicas (homeostasis, cambios circadianos) más activado el I;

En condiciones patológicas (situación aversiva, sobrecarga, stress agudo) más activado el IIipbi 2000

hormonas esteroideas niveles y tipos de respuesta
Hormonas EsteroideasNiveles y tipos de respuesta
  • Niveles muy bajos(sin activación receptores) no permiten afrontamiento, ni regulacion circadiana.
  • Niveles normales(activación de McR o tipo I) permiten ritmo diario y afrontamiento.
  • Niveles altos(activación de GcR o tipo II): respuesta aguda de STRESS con adaptación
  • Niveles muy altos(sobreactivación de GcR tipo II): respuestas rígidas, no plásticas, desadaptativas. Ruptura de equilibrio

Lopez Mato, 00

hormonas esteroideas niveles y tipos de respuesta58
Hormonas EsteroideasNiveles y tipos de respuesta
  • Niveles muy bajos(sin activación receptores)

ADISSON; DEPRESIÓN ATIPICA; SFC; PTSD.

  • Niveles normales(activación de McR o tipo I)

AFRONTAMIENTO.

  • Niveles altos(activación de GcR o tipo II):

STRESS CON ADAPTACIÓN

  • Niveles muy altos(sobreactivación de GcR tipo II):CUSHING, DEPRESIÓN ENDÓGENA; STRESS CRÓNICO O DISTRESSLopez Mato, 00
disfunci n adrenal i
Disfunción Adrenal I

Hiperactividad CLHHAcon aumento de cortisol y de CRHpor Receptores hipocampales y corticales desensibilizados

no dan shut-off normal ante el exceso de cortisol

Lopez Mato, PNIE I, 02

stress vs depresi n lopez mato 99
Stress vs. Depresión(Lopez Mato, 99)

STRESSSTRESS

AGUDOCRÓNICO



PTSDDEPRESIÓN

ptsd y sfc hipoactividad clhha
PTSD y SFC:Hipoactividad CLHHA
  • El stress postraumático sería la respuesta de stress aguda ante una situación amenazante (física o psíquica) que es vivida cognitiva y biológicamente en forma crónica.
  • La fatiga crónica sería un PTSD gatillado por un situación amenazante física, inmune o infecciosa.

Lopez Mato, 00

disfunci n adrenal ii
Disfunción Adrenal II
  • Hiperfunción del tono de vasopresina (conductas de respuesta agresiva ante estímulos aversivos)
  • Disminución de secreción de ocitocina

(conductas de apego, de la adherencia vincular e indispensable para permitir el afrontamiento positivo)

  • Disminución global o alteración circadiana del ritmo de DHEA (sustancia antiglucocorticoidea con funciones indispensables para mantener la vitalidad, la respuesta inmune y el bienestar psíquico y sexual)
vasopresina
Vasopresina
  • Nonapéptido SNC y SNA
  • Sintetizado en SON (VP sistémica) y PV (VPHHA), con proyecciones a todo el cerebro.
  • Controlada por aferencias AC, NA, 5-HT,GABA DA

Es un potencial NT y NM con funciones:

  • Balance hidroelectrolitico
  • Simpáticas (mejora eficacia sináptica CA).
  • Estimula tareas de aprendizaje y memoria.
  • Mediador de respuesta agresiva al stress
vasopresina acciones
VasopresinaAcciones
  • La vasopresina influye sobre:
  • Memoria
  • Sueño REM
  • Sensibilidad al dolor
  • Ritmos biológicos
  • Respuesta al stress
  • Balance hidroelectrolítico

Su acción PNIE más importante es la potenciación

de los efectos del CRH sobre la secreción de ACTH.

vasopresina en depresi n
Vasopresina en depresión
  • Hiperfunción del tono de VP segregada por el PVN en la circulación portal, que junto con la CRH contribuye a la hipercortisolemia
  • Hipofunción global del tono de VP dependiente del SON, relacionada con los estímulos osmóticos

Gold; 1983

oxitocina the touch hormone
Oxitocina The touch hormone
  • Interactúa con CRH-ACTH INHIBIENDO eje
  • Estimula secreción de PRL
  • Posee ritmo diurno opuesto al cortisol
  • Liberado por estimulación de pezon
  • Liberado por caricias (mucosas, piel)
  • Liberado en respuesta a emociones positivas
  • MAS OCITOCINA: RELACIONES MAS PLACENTERAS
oxitocina en des rdenes afectivos
Oxitocina en desórdenes afectivos
  • Su deficiencia contribuye a la depresión
  • Deja de liberarse en las situaciones de stress en las cuales no existe afrontamiento posible.
  • Factor endógeno de afrontamiento y apego social
dhea caracter sticas
DHEA : Características
  • Es el esteroide suprarrenal más abundante.
  • Precursora de estradiol y testosterona.
  • Posee ritmo circadiano, con valores mínimos por la mañana.
  • Pico a los 20-24 años en hombres y 14-19 años en mujeres.
  • Disminuye entre los 40-50 años, proporcionalmente con la prolactina.
dhea efectos
DHEA: efectos
  • Cardiovascular: protector
  • Metabólico: estimulación de glucogenolisis; control lipídico, glucémico e insulínico
  • Dermatológico: control crecimiento piloso y secreción seborreica
  • Tejido óseo: aumento de la densidad ósea
  • Endocrinológicosuprarrenal y gonadal
  • Inmunitario: antiglucocorticoideo
  • Cerebral: crecimiento neuronal, estimulación y síntesis glial, aumento flujo cerebral.
  • Neuroprotección y sensación de bienestar.
dhea y depresi n
DHEA y Depresión
  • Aumento plasmático matinal en depresivos mayores con o sin síntomas psicóticosHansen, 82; Gold, 95; Herbert, 96
  • Alteración en su ritmo circadianoHeuser, 98generalmente invertidoPosligua-Balseca, 95
  • Aumento de excreción (u) diaria totalTollefson, 90
  • Aumento plasmático matinal coincidente con falta de ritmo secretorio y asociado a hipercortisolemia vespertinaLópez-Mato, Boullosa; 99
la energia de los opuestos
LA ENERGIA DE LOS OPUESTOS
  • NORADRENALINA - SEROTONINA
  • CORTISOL - DHEA
  • ADH (VP)- OCITOCINA
  • CRH - FNA
  • CRH - OCITOCINA
eje c l h h tiroideo76
Eje C-L-H-H-Tiroideo
  • Curva plana TRH-TSH en unipolares como marcador de rasgo Prange,82
  • Curva de hiperrespuesta en bipolares Nemeroff, 83- Lopez Mato ,95
  • Menor TSH plasmática nocturna Bartalena,90
  • Aumento de TRH en LCR de pacientes suicidas Nemeroff,89
  • Curva normal TRH-prolactina

ipbi 98

eje c l h h prolactinico78
Eje C-L-H-H-Prolactinico
  • Prolactina aumentada en depresiones por stress
  • Respuesta normal TRH-Prolactina
  • Curva plana fenfluramina-prolactina en depresión endógenaStalh,92

ipbi 98

eje c l h h so matr fico
Eje C-L-H-H-Somatrófico
  • Menor GH nocturna en depresión del adultoShillkraut,75
  • Mayor GH nocturna en depresión adolescenteMendelewicz,85
  • Curva plana clonidina-GH como marcador de estadoMatussek,80
  • Curva plana hipoglucemia inducida como marcador de rasgoMendelewicz,85
  • Mayor GHIF en LCRRubinov,86

ipbi 98

estr genos y snc
Estrógenos y SNC
  • Receptores en límbico, hipotálamo, hipófisis, amígdala y corteza que colocalizan con NGF (neuromodulación)
  • Desplazan triptofano de unión a la albúmina (ATD)
  • Altas concentraciones inhiben a MAO (IMAO)
  • Producen down-regulation receptor 5-HT2 (SSRI)
  • Incrementan liberación catecolaminas (estimulante)
  • Aumentan actividad acetilcolinatransferasa (promnesico)
  • Modulan positivamente receptores NMDA (CA1)
  • Estimulanfactores transcripcionales para BDNF y NGF(sinaptogénesis,neurogénesis)

Lopez Mato, 00

eje c l h h gonadal83
Eje C-L-H-H-gonadal
  • Curvas LHRH/LH-FSH de respuesta inversa en AN moderada
  • Curvas LHRH/LH-FSH sin respuesta en AN severas
  • Curvas de hiperrespuesta en depresiones climatéricas o con compromiso hormonal.
patofisiolog a84
Patofisiología
  • Alteraciones neurofisiológicas
  • Alteraciones neuroquímicas
  • Alteraciones neuroendócrinas
  • Alteraciones sistémicas
slide85

Disfunción SNA

CLHHA

  • Resistencia insulina

DEPRESION

. Disfuncion ovárica

  • Obesidad central
  • HPA
  • SNA
  • COMPORTAM.
  • ALTERADOS
  • Hipertensión
  • Inflamación

. Activación

plaquetaria

TRASTORNOS

AFECTIVOS

  • Disf. Endotelial
  • densidad ósea

. Disfunción inmune

REACTIVIDAD ALTERNADA

A LOS STRESWSORES

  • Efectos somáticos

Rozansky, 99

slide86

Depresión y Metabolismo

  • La combinación de stress crónico o depresión con altos niveles de GCs parecen estimular la preferencia por la ingesta de alimentos ricos en grasa e hidratos de carbono.Dallman M.F., 04
  • Los GC afectan la transmisión Dopaminérgica en la áreas cerebrales correspondientes a la motivación y a la recompensa.Lindley S.E., 99
depresi n y metabolismo
Depresión y Metabolismo
  • Hipercortisolemia, en asociación con la respuesta “blunted” de hormonas de crecimiento y sexuales, favorecen la obesidad.

Weber-Hamann B., 02

  • La insulinoresistencia y DBT se desencadenan en depresión, dando además mayor frecuencia de complicaciones DBT.De Groot M, 01.
  • Desencadena alt. Plaq.,  ß-tromboglobulina y factor 4 plaquetario, y aumento de receptores de glicoproteína IIb/IIIa.De Groot M, 01.
depresi n y metabolismo88
Depresión Y Metabolismo
  • Asociada con disminución de la mineralización ósea, como resultado del aumento del cortisol, la disminucion de DHEA y la probable interacción local de proteínas inflamatorias.

Lopez Mato, 03

depresi n y metabolismo89
Depresión y Metabolismo
  • La hipocolesterolemia predispone al suicidio por aumentar la disponibilidad de albúminaque disminuye el triptofano disponibleGalli 92
  • La hipoglucemia predispone a las conductas impulsivas con auto-héteroagresionYaryura80
  • La hipercalcemia predispone a la depresión psicótica o ansiosa
  • La hipomagnesemia predispone a la depresión inhibida

ipbi 98

patofisiolog a depresi n
Patofisiología Depresión
  • Hipoactividad o hiperactividad del SERT y aumento de repuesta plaquetaria a 5-HT.Schins A., 03
  • Aumento proteína C reactiva, IL-6, TNF, y otras proteinas inflamatorias . Anisman H, 02
  • El mecanismo potencial de dicha asociación involucra la estimulación del eje HPA, SNA y un sinergismo inducido por efectos periféricos (ej: hiperglucemia)Esposito K, 02
depresi n e inmunidad
Depresión e inmunidad
  • Aumento plasmático de

IL - 1 Beta

IL - 6

TNF

      • Disminución plasmática de NK

ipbi 2000

depresi n y sue o
Depresión y Sueño
  • Menor latencia REM en endógena
  • Mayor densidad REM en la primera mitad denoche
  • Reducción etapas 3 y 4 NOREM
  • Disminución excreción melatonina nocturna
  • Disminución de rec. ß adrenérgico pinealipbi 98
resumen depresi n como enf sist mica
Resumen Depresión como enf. sistémica
  • HIPERACTIVIDAD EJE ADRENAL
  • HIPOFUNCION TIROIDEA
  • HIPOFUNCION SOMATOTROFICA
  • HIPOFUNCION GONADAL
  • DISFUNCIÓN DEL SNA
  • INSULINORESITENCIA
  • OBESIDAD CENTRAL

Lopez Mato, 00

resumen depresi n como enf sist mica94
Resumen Depresión como enf. sistémica
  • HTA
  • INFLAMACIÓN
  • ACTIVACIÓN PLAQUETARIA
  • DISFUNCIÓN OVÁRICA
  • DISMINUCIÓN DE DENSIDAD ÓSEA
  • DISFUNCIÓN INMUNE

Lopez Mato, 00

slide96

Eventos adversos tempranos

Predisposición genética

Fenotipo vulnerable

Hiperactividad eje CL HHPA

Hiperactividad NA

Disminucion neurogénesis

Aumento neurotoxicidad

Vulnerabilidad al Stress ante

Eventos Vitales

Eventos Vitales o

Traumas de

Adultez

Cambios Conductuales

y Emocionales

Alteraciones Biológicas

- Depresión

- Ansiedad

Nemeroff

fenotipo vulnerable
Fenotipo vulnerable

Sistema CRH

Lesión Primaria

Neuropéptidos

TRH / GH ?

NA y 5HT

Sistema Inmune

DA ?

ACh ?

Lopez Mato,04

slide98

Eventos adversos tempranos

Predisposición genética

Fenotipo vulnerable

Hiperactividad eje CL HHPA

Hiperactividad NA

Disminucion neurogénesis

Aumento neurotoxicidad

Vulnerabilidad al Stress ante

Eventos Vitales

Eventos Vitales o

Traumas de

Adultez

Cambios Conductuales

y Emocionales

Alteraciones Biológicas

- Depresión

- Ansiedad

slide99

INFLUENCE OF LIFE STRESS ON DEPRESSION: Moderation by a Polymorphism in the 5-HTT Gene

Avshalom Caspi,1,2 Karen Sugden,1 Terrie E. Mofett,1,2*

Alan Taylor,1 Ian W. Craig,1 Hona Lee Harrington,2

Joseph McClay,1 Jonathan Mill,1 Judy Martin,3

Antony Braithwaite,4 Richie Poulton,3

1 Medical Research Council Social, Genetic, and Developmental

Psychiatry Research Centre, Institute of Psychiatry, King’s College London, UK.

2 Department of Psychology, University of Wisconsin, Madison, USA

3 Dunedin School of Medicine, University of Otago, Dunedin, NZ

4 Department of Pathology, University of Otago, Dunedin, NZ

sert ansiedad y depresi n
SERT: Ansiedad y Depresión
  • 847 hombres de una población total de 1300 estudiantes neozelandeses (multicultural)
  • Determinación genética de diferentes alelos de SERT

(l-l; l-x; x-x)

  • Sometidos a escalas de eventos stressantes entre 21 y 27 años
  • 2 alelos largos (32%): no depresión post stress
  • 2 alelos cortos o mixtos (68%): si depresión post stress

Science, 2003

resumen estudios sert
Resumen EstudiosSERT
  • Casi el 70% de la población nace con gen SERT de alelos cortos o mixtos
  • El SERT hipofuncionante predispone a hacer depresión ante el stress
  • El SERT hipofuncionante se observa en varias patologías con síntomatología depresiva
  • La transcripción del SERT se vincula a factores gonadales y esteroideos
  • El SERT hipofuncionante es predictor de pobre respuesta a IRSS
predisposici n gen tica
Predisposición Genética
  • Mutación del gen MAO-A en varonesimpulsivos violentos con CI bajoBrunner, 95
  • Alteraciones en la codificacón de triptofano-hidroxilasa(hipotono 5-HT)en impulsivos suicidas violentosNielson, 98
  • Polimorfismo del 5-HT1BLappalainen, 98
  • Baja actividad del alelo de la COMTcorrelaciona con violenciaSiever, oo
slide103

Eventos adversos tempranos

Predisposición genética

Fenotipo vulnerable

Hiperactividad eje CL HHPA

Hiperactividad NA

Disminución neurogénesis

Aumento neurotoxicidad

Vulnerabilidad al Stress ante

Eventos Vitales

Eventos Vitales o

Traumas de

Adultez

Cambios Conductuales

y Emocionales

Alteraciones Biológicas

- Depresión

- Ansiedad

eventos adversos tempranos
Eventos adversos tempranos

Los abusos o neglect en los tres

primeros años de vida

(época de mielinización activa del SNC

y de maduración de todas las vías PNIE)

dejan trazas o huellas de alteración

de por vida,

que se traducen en tendencia

a la depresión o al stress

conclusiones i
CONCLUSIONES I
  • La depresión endógena es una enfermedad crónica, recurrente y evolutiva que afecta a todo el organismo y no solo al cerebro
  • Todos los sistemas se deprimen en su funcionalidad. Se pierden las respuestas adaptativas hacia el medio interno y externo
  • Aumenta la percepción y la interocepción

Lopez Mato, 02

conclusiones ii
CONCLUSIONES II
  • Se origina en disbalances de varios órganos (entre ellos, pero no exclusiva-mente en el cerebro).
  • El cerebro, recibe “biológicamente” y expresa “psicológicamente” la disfunción
  • La depresión es sistémica.Lopez Mato, 05