asam nukleat

1. MetabolismeAsamNukleat

2. TopikPembelajaran Basa Nitrogen, Mis.purine&pirimidin Nukleosida Nukleotida Sintesisnukleotidapurin RegulasiSintesisNukleotida Purine Inhibitor SintesisNukleotidaPurine KelainanMetabolismePurin 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

3. 8.SintesisNukleotidapirimidin 9.Inhibitor SintesisNukleotidapirimidin 10.KelainanSistesisNukelotidapirimidin

4. NUKLEOPROTEIN PROTEIN ASAM NUKLEAT NUKLEOTIDA NUKLEOSIDA ASAM PHOSPAT BASA PURIN/BASA PIRIMIDIN PENTOSA

5. PirimidindanPurin Pirimidindanpurinadalahnamapasangan senyawadari 2 jenissenyawaheterosiklik aromatik yang mengandung nitrogen. N N N N H N Pyrimidine N Purine

6. PirimidinPenting •Pirimidinyang terdapatdalam DNAadalah SitosindanTimin.SitosindanUrasiladalah pirimidinpadaRNA. CH3 HN HN HN O N H O N H O N H Uracil Thymine Cytosine

7. Purine Penting •AdenindanGuaninadalahpurinutamabaik untuk DNAdanRNA. NH2 O N N HN N N H N H N N H2N Adenine Guanine

8. CaffeinedanTheobromine •Caffeine(kopi)dantheobromine(kopi danteh) adalahzatalamiah yang mengandungpurin. O O CH3 CH3 H3C N N N HN N N O O N N CH3 Theobromine CH3 Caffeine

9. Nukleosida •adalahsebuahstruktur yang dihasilkandari kombinasibasa nitrogendangula.

10. Nukleotida Nukleotidaadalahnukleosida yang mengandung ester asam phosphoric

11. Terdapat 2 jalur PembentukanNukelotida Sintesis De-novo:Sintesisnukleotidadimulaidengan prekursormetaboliknyaseperti:asam amino, ribose-5-phosphate,CO2,dansatu unit-carbon Salvagepathways :sintesisnukelotidamelalui daurulang(recycle)basabebasataunukleosida yang dihasilkandaripemecahanasamnukleat.

12. SintesisNukleotida Purine Sintesisbasa purine tahap demi tahappadaribose 5-phosphate Denovo synthesis Salvage pathway Synthesis ofpurine nucleotides Penambahan ribose 5-phosphate pada basa purine yang sdhterbentukatau penambahanphos- phatepadanukleo- sida purine

13. Sumber Atom-Atom Yang BerbedaCincin Purine

14. SintesisDenovoNukleotida Purine JenisJaringandanTempatSintesis Jaringan→Jaringanutamaadalahhati Tempat→cytosol

15. Sintesis(Anabolisme) AsamNukleat NukleotidaPurin DNA AsamNukleat RNA NukleotidaPirimidin

16. SintesisNukleotidaPurin(AMP&GMP) NukleotidaPurinterdiriatasAMP(AdenosinMonofosfat)dan GMP(GuanosinMonofosfat).AMPdanADPdisintesisdariIMP (InosinMonofosfat). PembentukanIMP IMP

17. KonversiIMPmenjadiAMPdanGMP

18. BiosintesisNukleotidaPirimidin(UMP,CTP,TMP)

19. SintesisDNAdanRNA NukleotidayangterbentukkemudianakandisintesismenjadiDNA atauRNA.DalamRNApirimidinselalusitosindanurasil,dalam DNAprimidinselalusitosindantimin. CMP,UMP+Ribosa RNA CMP,TMP+Deoksiribosa DNA SelanjutnyaDNAdanRNAyangterbentukakanmengalami elongasi(pemanjangan/polimerisasi)danberhentipadatahap terminasi

20. Inhibitors 1.Sulfonamide • Merupakanstruktur analog dari PABA (Para-amino • benzoic acid) • Sumber : vitamin asamfolat, gandum, telur, daging Bekerjasebagai inhibitor kompetitifpadasintesis asamfolatdari PABAdalam bacteria. Sulfonamide menghambatreaksisintesisnukleotida purineyang membutuhkanasamfolat(GAR transformylasedanAICARtransformylase) Digunakansebagaiobatbakteriostatikuntuk mengontrolinfeksibakteri.

21. 2.MethotrexatedanAminopterin Adalahstruktur analog dariasamfolat. Bekerjasebagai inhibitor kompetitifdarienzim dihydrofolatereductaseyang menghambat biosintesaasamtetrahidrofolat. Menghambatreaksiyang memerlukanasam folatuntuksintesisnukleotida purine. Digunakandalamterapakankersepertileukemia danchoriocarcinoma.

22. 3.Trimethoprim Struktur analog dariasamfolat. Berfungsisebagai inhibitor kompetitifdarienzim dihydrofolatereductasepadabakterisehingga menghambatbiosintesaasamtetrahidrofolat. Menghambatreaksi yang memerlukanasam folatuntuksintesisnukleotidapurine. Digunakandalamterapiinfeksibakteridan ISK (infeksisalurankencing)

23. 4.6-mercaptopurine Adalahsuatustruktur analog daribasa purine. Akan diubahmenjadi 6-thioionosine monophosphateolehenzim HGPRT, Yang disebutsintesis lethal. 6-thioIMPmenghambatkonversidari IMP menjadi AMPdanGMP. 6-thioIMPjugamenghambatsecara feedback enzim glutaminePRPPamidotransferase. Digunakansebagaiobat anti kanker.

24. 5.Thioguanine Adalahsuatu analog guanine. Akan dikonversimenjadi 6-thioGMPoleh enzimHGPRT (hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase). 6-thioGMPmenghambatkonversidariIMP menjadi GMP. JugamenghambatenzimglutaminePRPP amidotransferase. Digunakansebagaiobat anti kanker.

25. 6.Azaserine Adalahsuatustruktur analog dari glutamine. Adalahsuatuantagonisglutamine. Menghambatreaksienzimdalamsintesis nukleotida purine dan pyrimidine yang menggunakan glutaminesebagaisubstrat. Bersifatsangattoksikterhadapselsehingga tidakdigunakansecaraklinissebagaiobat.

26. Pengaturan (Regulation) • Konsentrasiintraselulerdari PRPP tergantungdari 2 faktoryaitusintesisdanpenggunaannya • Sintesistergantungpada : • Tersedianya R-5-P • Kerjaenzim PRPP sintetase • Penggunaannyatergantungpada : • SintesisDenovo • Salvage pathway

27. 2.Aktivitasenzim PRPPamidotransferase. PeningkatanaktivitasenzimPRPP amidotransferaseakanmemicupeningkatan sintesisdari AMPdanGMP,dimanaakan menghambatsecaraumpanbalikenzimPRPP amidotransferase. 3.AMPdanGMPakanmenghambatsecara umpanbalikpembentukannyasendiridengan memblokkerjaenzimadenylosuccinate synthetasedanIMP dehydrogenase.

28. INOSINE5’-MONOPHOSPHATE(IMP) IMP dehydrogenase Adenylosuccinate synthetase GTP+Asp NAD+ GDP+Pi Adenylosuccinate Adenylosuccinase Fumarate Adenosine monophosphate(AMP) NADH Xanthinemonophosphate (XMP) ATP+Gln GMP synthetase AMP+Glu Guanosine monophosphate(GMP)

29. JalurSalvasi (Salvagepathway) • JalurSalvasiadalahjalurpembentukannukleotidapurindarihasildaurulangbasabebasataudarinukleosida yang dihasilkandaripemecahanasamnukleat • JalurSalvasimembentuknukleotidapurinmelalui : • Penambahanribosa phosphate (dari PRPP) kepadabasa purine yang telahterbentuk • Penambahan phosphate kepadanukleosidapurin • Menggunakansalahsatudari 2 enzimberikut : • Adeninephosphoribosyltransferase(APRT) → konversiadenine bebasmenjadi AMP • Hypoxanthine-guaninephosphoribosiltransferase(HGPRT) → hypoxanthinemenjadiIMP danguaninemenjadiGMP

30. Manfaat Salvage Pathway • JalurSalvasimenyediakanjalanuntukpemanfaatanderivatbasa purinedaridiet (exogenous)danpenggantiannormal dariasamnukleat→ penyimpananenergi • Padaeritrosit,sintesisdenovonukelotidapurintidakterjadisebabtidakadanyaenzim PRPPamidotransferase.Kebutuhanakannukleotidapurindiperolehdarijalursalvasi • Beberapajaringandan organ sepertiotak, sumsumtulanghanyamampusintesisnukleotidamelalujalursalvasi→ Pemecahannukleotida endogenous =salvagepathways (daurulang)

31. Setelahterbentuk,IMPlangsungdikonversimenjadi AMP danGMP(tdkterakumulasidalamsel).

32. ManfaatSintesis IMP IMP=berfungsisebagaisuatuprekursoruntuk sintesisdarisemuanukelotidapurine seperti adeninedanguanosinemonophosphate (AMP&GMP) dan ATP.

33. JalurSalvasi Purine . adenine phosphoribosyltransferase PRPP PPi Adenine AMP O N O N N NN Hypoxanthine 2-O N 3POH2C N O HOOH N hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HGPRT) IMP N O O PRPP PPi N N N N Guanine N N NH2 2-O 3POH2C N NH2 O HOOH GMP . KetiadaanaktivitasenzimHGPRTmemicuLesch-Nyhansyndrome.

34. SalvagePathway Hypoxanthine Guanine Adenine PRPP HGPRTase AGPRTase PPi IMP GMP AMP

35. SintesisNukleotida PurinedariBasaPurin Dikatalisisolehenzim HGPRTdanAPRT. Adenine+PRPPAPRTAMP+PPi Hypoxanthine+PRPP Guanine+PRPP IMP+PPi GMP+PPi HGPRT HGPRT

36. SintesisNukleotidaPurindariNukleosidaPurin Adenosine+ATP AMP+ADP Adenosinekinase

37. KatabolismePurinmenjadiAsamUrat

38. KelainanMetabolismePurine • Hiperurisemia • Gout • BatuGinjal • Leschnyhansindrome • Imunodefisiensiberhubungandenganmetabolisme purine • Infantile autism

39. HIPERURISEMIA Ditandaiolehkadarurate plasma (asamurat) > 7.0mg/dL Kadar normalplasma : Females=2.4-6mg/dL Males=3.4-7mg/dL

40. HIPERURISEMIA •Hiperurisemia primer:suatudefek bawaandalammetabolisme purine dan/atauekskresiasamurat •Hiperurisemiasekunder:peningkatan perolehanpurinesakibatpengobatan/ kondisimedisataumelalui diet.

41. Gout • Kelainanmetabolikberkaitandengankelebihanproduksiasamurat • Padabentukfisiologisnya, asamuratditemukandalambentukterlarutsebagai sodium urate • Padakondisihiperurisemiaberat, kristaldari sodium uratetersimpandalamjaringanlunakkhususnyapadasendi→ dikenalsebagai tophus

42. Thiscausesinflammationofjointsresulting ingoutyarthritis. Theprevalenceofgoutisabout3per1000 persons,mostlyaffectingmales. Postmenopausalwomen,howeverareas susceptableasmenforthisdisease. Historically,goutwasfoundtobe associatedwithhighliving,overeatingand alcoholconsumption. Leadpoisoningalsocausesgoutby decreasinguricacidexcretion.

43. Typesofgout Gout Primary gout Secondary gout Metabolic gout Metabolic gout Renalgout Renalgout

44. Gout: accumula- tionof uricacid saltsin joints

45. Gout:accumulationof uricacidsaltsinjoints

46. Gout: tophuses– accumulation ofuricacid saltsin cartilages, underskin.

47. Treatmentofgout Isby 1.Useofcolchicine&uricosuricdrugs. Toremoveuratesfromthejoint,colchine isthedrugofchoice. Toremovetheuratesfromthebody, urocosuricdrugssuchasprobenecid, sulfinpyrazole,salicylatesetcareused. 2.Useofallopurinol-inhibitstheactivityof enzymexanthineoxidaseasaresultof whichuricacidisnotproduced.

48. KIDNEYSTONES Whenuricacidispresentin highconcentrationsinthe blood,itmayprecipitateasa saltinthekidneys.Thesaltcan formstones,whichcaninturn causepain,infection,and kidneydamage.

49. Gout:kidneystones.

50. LeschNyhansyndrome Fistdescribedtn1964byMichaelLesch(a medicalstudent)andWilliamL.Nyhan(his teacher). ItisXlinkedmetabolicdisordersincethe structuralgenesforHGPRTislocatedontheX chromosome. Itaffectsonlymalesandischaracterizedby excessiveuricacidproductionandneurological abnormalitiessuchasmentalretardation, aggressivebehaviour,learningdisabilityetc. Thepatientsofthisdisorderhaveanirresistible urgetobitetheirfingersandlips,ofencausing self-mutilation.