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HEPATITE ALCOOLIQUE. Cours de DES AIX EN PROVENCE le 8/10/2004 V. Jean-Christophe Montpellier. Introduction. Atteintes hépatiques attribuées à l ’alcool stéatose macro-vésiculaire 80% consommateurs excessifs isolée 10 à 20 % des cas stéatose microvésiculaire

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hepatite alcoolique

HEPATITE ALCOOLIQUE

Cours de DES AIX EN PROVENCE

le 8/10/2004

V. Jean-Christophe Montpellier

introduction
Introduction
  • Atteintes hépatiques attribuées à l ’alcool
    • stéatose macro-vésiculaire
      • 80% consommateurs excessifs
      • isolée 10 à 20 % des cas
    • stéatose microvésiculaire
      • tableau aigue cholestatique réversible
    • L ’hépatite alcoolique
    • cirrhose alcoolique
d finition
Définition
  • L ’Hépatite alcoolique est une maladie inflammatoire nécrosante et fibrosante.
  • Elle peut survenir sur un foie sain une stéatofibrose ou une cirrhose
  • le diagnostic repose sur l ’histologie hépatique
  • l ’évolution des formes graves est souvent mortelle
pr valence
Prévalence
  • Sur les données de la PBH

Varie de 0 – 53 %

physiopathologie
physiopathologie
  • Mécanismes mal connus
    • 1) Métabolisme de l’éthanol
    • 2 ) Le stress oxydatif
    • 3 ) le rôle des endotoxines
    • 4 ) fibrose
    • 5 ) prédispositions génétiques et cofacteurs
    • 6 ) aptoptose hépatocytaire
  • Journal of gastroenterology and hépatology (2003)
physiopathologie m tabolisme de l thanol
Physiopathologie: métabolisme de l ’éthanol
  • Alcool métabolite préférentiel pour l ’hépatocyte
  • déplace les autres substrats lorsqu’ils sont présents
  • but :élimination de l ’alcool qui est très toxique
    • altération propriétés physiques des membranes cellulaires
    • altérations voies intracellulaires de transduction
physiopathologie m tabolisme de l thanol7
Physiopathologie: métabolisme de l ’éthanol
  • Deux voies d ’élimination :
    • oxydative
    • non oxydative
physiopathologie m tabolisme de l thanol voie oxydative
Physiopathologie: métabolisme de l’éthanol voie oxydative
  • Voie oxydative
    • 1er étape éthanol acétaldéhyde
      • ADH alcool déshydrogénase
        • isoensymes gastriques (gastroenterology 1996)
        • hépatocytaire
        • principale voie chez le sujet non alcoolique
      • MEOS microsomal ethanol oxydizing system
        • inclus plusieurs iso-enzymes du cytochrome P450 dont le cytochrome P450 2E1 est le principal constituant
        • Expression du CYP2E1 est augmentée en cas d ’intox OH chronique
        • voie d ’oxydation principale en cas d ’intox OH chronique
        • produit des particules d’oxygène réactives
      • Catalase dont l activité in vivo est limitée par son cofacteur H2O2
    • tous les produits de la voie oxydative peuvent induire des lésions hépatiques
physiopathologie m tabolisme de l thanol9
Physiopathologie: métabolisme de l’éthanol
  • Toxicité de l ’acétaldéhyde
    • liaisons covalentes avec des protéines
    • molécules retrouvées sur des sites des lésions hépatiques chez des sujets alcooliques (hepatology 1994 )
    • dégradé par acétaldéhyde déshydrogénase (ALDH)
      • polymorphisme génétique de ALDH peut conduire à l ’accumulation acétaldéhyde et promouvoir à la formation de lésions hépatiques
      • déficit en ALDH2 décrit chez des japonais (hepatology 1991)
physiopathologie m tabolisme de l thanol voie non oxydative
Physiopathologie: métabolisme de l’éthanol voie non oxydative
  • induit la formation d’acides d ’éthyl éthers ( FAEE )
  • toxicité de ces FAEE peu connue et peu étudiée
physiopathologie stress oxydatif
Physiopathologie: stress oxydatif
  • Les causes
    • radicaux libres produits de l’oxydation de l’éthanol
    • induction de cytochrome P450 par l ’alcool =diminue l’épuration d’autres substances toxiques
    • baisse du glutathion (surtout mitochondrial),du b carotène ,vitamine E chez l ’alcoolique
physiopathologie stress oxydatif12
Physiopathologie:stress oxydatif
  • Conséquences :
    • interactions avec les acides nucléiques
    • interactions avec l ’ADN mitochondrial
      • particulièrement susceptible
      • déplétion en glutathion
      • production de TNF alpha
physiopathologie endotoxines
Physiopathologie : endotoxines
  • Lipopolysaccharide (LPS)
    • présent sur la surface des BGN
    • absorbées par le système porte
    • circule lié LPS binding protéine
    • activation de la cellule de Kupffer
      • LPS BP + CD14 présent sur cette cellule
      • production de médiateurs pro inflammatoires dont TNF alpha
      • autres médiateurs : NO TxA2 IL6
physiopathologie endotoxines14
Physiopathologie : endotoxines
  • Chez l ’alcoolique
    • augmentation de la perméabilité intestinale
    • augmentation du passage du LPS
  • données expérimentales
    • surexpression de CD14
    • mis en évidence chez les rats nourris avec de l ’alcool (gastroenterology 1998)
  • Activation accru de la cellule de Kupffer
physiopathologie fibrose
Physiopathologie:fibrose
  • Activation des cellules stellaires (cellules de Ito) en myofibroblastes
    • sécrètent TGF beta
  • in vitro activation des cellules stellaires
    • par l ’acétaldéhyde
    • par les produits de la peroxydation des lipides
    • par la diminution de l ’activité du glutathion
physiopathologie apoptose
Physiopathologie : apoptose
  • cellules apoptotiques mises en évidence dans HA
  • nombre de cellules apoptotiques corrélé à la sévérité de l ’HA

Natori et al J of Hepatol 2001

diagnostic
Diagnostic
  • clinique
  • biologique
  • différentiel
  • Histologique
  • De sévérité
diagnostic clinique
Diagnostic clinique
  • Formes cliniques d ’hépatites alcooliques
    • Asymptomatiques , pauci symptomatiques
    • symptomatiques
diagnostic clinique21
Diagnostic clinique
  • Asymptomatiques ou pauci symptomatiques
    • plus fréquentes que les formes majeures
    • circonstance de diagnostic
      • hospitalisation pour une complication de l ’intoxication chronique : polynévrite , DT , AVP
      • examen systématique :
        • hépatomégalie
        • perturbation du bilan hépatique
diagnostic clinique22
Diagnostic clinique
  • Hépatite alcoolique aigue
      • SG : fièvre sans infection évidente
      • SF :
        • douleur hypochondre droit ,épigastre
        • hépatomégalie dure ou ferme
        • signes IHC : ictère encéphalopathie
        • voire ascite CVC sans cirrhose associée
      • signes d ’intoxication alcoolique : parotidose Dupuytren ,dénutrition ...
      • Signes cliniques en rapport avec une cirrhose associée
diagnostic biologique
Diagnostic biologique
  • Cytolyse Elévation des transaminases
    • modérée 2 à 10 N
    • 90% ASAT > ALAT
    • rapport ASAT / ALAT >1
    • peuvent être normales
  • cholestase
    • Phosphatases alcalines modérée
    • franche élévation des GGT 20 à 40 N
    • ictérique élévation de la bilirubine à prédominance conjuguée
  • baisse du TP et facteur V
diagnostic biologique24
Diagnostic biologique
  • FNS
    • hyperleucocytose à PNN importante (> 20000) en absence d ’infection
  • hypo albuminémie
    • dénutrition
    • insuffisance hépato-cellulaire
  • négativité des prélèvements à visée bactériologique , virologiques
diagnostic formes particuli res
Diagnostic formes particulières
  • Cholestatique
    • PBH thrombus biliaires abondants intra canal aires et hépatocytaires
  • subaiguë sclérante et hyaline
    • nécrose péri-centrolobulaire
    • associée à un HTP précoce
diagnostic diff rentiel
Diagnostic différentiel
  • Hépatite
    • virale
    • médicamenteuse
  • CHC sur cirrhose
  • Angiocholite
    • triade douleur fièvre ictère
    • intérêt de l ’échographie voir echoendoscopie ou CPRE pour éliminer ce diagnostic
  • urgences abdominales
diagnostic histologique
Diagnostic histologique
  • Signes de souffrance hépatocytaire
    • clarification
    • ballonisation
    • nécrose hyaline ou acidophile
  • corps de Mallory
    • inclusions intracytoplasmiques de globules hyalins éosinophiles
    • très évocateurs de l ’origine alcoolique de l ’hépatite
    • non pathognomonique (maladie de Wilson ,hépatite à l ’amiodarone..)
    • non indispensables au diagnostic
diagnostic histologique28
Diagnostic histologique
  • Infiltrat inflammatoire de PNN au contact des lésions hépatocytaires
  • fibrose siégeant autour des hépatocytes
  • siège des lésions
    • région péricentrolobulaire si HAA sur foie sain
    • périphérie des nodules hépatocytaires lorsque l ’HAA se développe sur un foie cirrhotique
diagnostic histologique29
Diagnostic histologique
  • Lésions associées
    • Stéatose
    • Cirrhose , l’HAA est plus souvent associée à une cirrhose qu’isolée
    • mégamitochondries
  • Autres hépatopathies
    • VHC 35 à 40 % buveurs excessifs
diagnostic histologique30
Diagnostic histologique
  • Corps de mallory ballonisation
  • Fibrose perivenulaire
diagnostic de s v rit
Diagnostic de sévérité
  • MDF Maddrey Discriminent Fonction
    • 4.6X (TQp-TQt)+Bili/17
    • MDF >32 désigne un groupe de malades dont le risque de DC est de 50 % à un mois
  • MELD Mayo End stage Liver disease
    • 3.8xLn(bili)+11.2XLn(INR)+9.6xLn(créat) > 11
    • Aussi spécifique mais plus sensible MDF
    • étudie INR et la créat
  • Bili > 8mg + ascite ( le plus sensible le plus spécifique
  • BMC gastroenterology2002
volution pronostic
Évolution pronostic
  • globale
    • 15 % de DC à 1 mois
    • 39 % de DC à 1 an
  • HAA sévère 50% DC à un mois
volution pronostic33
Évolution pronostic
  • Causes de DC
    • Hépatiques : hémorragie ,encéphalopathie
    • Extra hépatique : infections
  • Rôle de l’abstinence
    • Facteur majeur d’influence pour la survie
    • HA non abstinent 38 % progressent en cirrhose dans un délai de 18 mois (Prog liver dis 1972)
    • Bénéfice moins évident en cas cirrhose constitué
  • Pronostic plus péjoratif chez les femmes
volution pronostic34
Évolution pronostic
  • Histologique (Galambos gastroenterology 1972)
    • 16 patients biopsies itératives
    • Pas d’amélioration en 4-5 semaines
      • 5 non abstinents
        • 2/5 cirrhose à 18 mois
        • 3/5 HAA persistantes
      • 11 abstinents
        • Amélioration progressive des lésions
        • Persistance de lésion à un an 6/11
        • 2/11 ont développé une cirrhose
traitement
Traitement
  • Le traitement des formes mineures et modérées : pas de traitement spécifique
  • Le traitement des formes sévères justifient un traitement spécifique
traitement prise en charge commune
Traitement prise en charge commune
  • Arrêt de l’intoxication alcoolique
  • Prévention des complications du sevrage
  • Bilan de la toxicité digestive et extra digestive de l’intoxication chronique
  • Surveillance
    • GGT ½ normalisation en quelques semaines
    • VGM normalisation en quelques mois
traitements sp cifiques
Traitements spécifiques
  • Corticoïdes
  • Soutient nutritionnel
  • Pentoxyfilline TRENDAL
  • Infliximab REMICADE
  • Etanercept ENBERL
  • Autres traitements
  • Transplantation hépatique
traitement sp cifique cortico des
Traitement spécifique : corticoïdes
  • Intérêt thérapeutique
    • Effet anti inflammatoire et anti fibrosant
    • Diminue taux sanguin ICAM-1 impliqué dans le chimiotactisme hépatique des PN
    • Augmente la production d’albumine
traitement sp cifique cortico des39
Traitement spécifique : corticoïdes
  • Contre verse
    • 13 essais randomisés : 4 positifs en faveur de la corticothérapie
    • 4 méta analyses 3 positives 1 négative
  • Recommandations actuelles
    • Prednisolone 40 mg/j pendant un mois
    • HAA sévère MDF > 32
    • HAA avec encéphalopathie
  • Critères de bonne réponse :
    • pas hémorragie digestive ou d’insuffisance rénale à l’admission
    • Infiltrat PNN important ,PNN sanguin élevés
    • Patient jeune
traitement sp cifique assistance nutritionnelle
Traitement spécifique : assistance nutritionnelle
  • Intérêt thérapeutique
    • Correction des carences
    • Renforce la perméabilité aux endotoxines
  • Gastroenterology mars 2001Foody et al.
    • 2 groupes HAA sévère
      • Nutrition entérale par SNG
      • Nutrition orale stimulée + corticothérapie
    • Pas de différence entre les deux groupes
    • Plus de complications précoces post thérapeutiques avec le groupe cortisoné
  • Association corticoïde + assistance nutritionnelle:
    • Meilleure tolérance de la corticothérapie
traitement sp cifique assistance nutritionnelle41
Traitement spécifique : assistance nutritionnelle
  • Modalités
    • 30 Kcal/kg/j
    • 1 gr/kg/j protéine
    • Voie :
      • orale ou entérale
      • Parentérale avec réserve = risque infectieux
traitement sp cifique pentoxyfylline trendal
Traitement spécifique : Pentoxyfylline (TRENDAL*)
  • Inhibiteur phosphodiestérases
  • Diminue la viscosité sanguine
  • 400mg x 3 / j
  • Inhibition TNF alpha
    • directe (diminue la transcription ARNm)
    • Indirect (diminue production cytokynes il-8,il-6..)
traitement sp cifique pentoxyfylline
Traitement spécifique : Pentoxyfylline
  • Données expérimentales
    • Avriviadis et al. Gastroenterology 2000
      • HAA sévère
      • PTX vs placebo
      • Augmentation survie grp PTX
      • Moins de Sd hépatorénal
    • Puis
      • PTX + corticoïdes vs corticoïdes + placebo
      • Réduction de mortalité
      • Réduction incidence syndrome hépatorénal
traitement sp cifique anti tnf alpha infliximab
Traitement spécifique : anti TNF alpha infliximab
  • Etudes préliminaires
    • Tilg et al.N. J hepatol 2003
    • Sphar et al N.Eng.J.Med2000
    • En faveur d’un bénéfice de l’anticorps ( baisse MDF , IL6IL8)
  • Mais l’essai multicentrique Français interrompu par AFSSAPS (octobre 2002)
    • Problème exclusion dans les essais préliminaires des formes très sévères
    • Utilisation de forte dose infliximab dans l’essai multicentrique
    • Baisse de l’immunité = infections opportunistes
    • Publication hépatology 2004
traitement sp cifique etanercept enberl
Traitement spécifique : Etanercept ENBERL*
  • Récepteur soluble TNF alpha
  • Étude pilote Am J of Gastroenterology fev2004 Narayanan et al
    • Baisse taux IL6
    • Peut être moins de complications infectieuses
autres traitements
Autres traitements
  • Vitamine E (Mezey J of Hépatology jan04)
    • Pas d’amélioration des test hépatiques dans les formes modérées
  • Colchicine
    • N’améliore pas la survie ,les DC liés au foie et risque d’effets secondaires non indiqués dans l’hépatite alcoolique
  • PTU non recommandé
  • Insuline glucagon non recommandé
traitement sp cifique transplantation h patique
Traitement spécifique : transplantation hépatique
  • A 2 ans pas de différence statistiquement significative pour les sujets traités ou non par corticoïdes pour un HAA sévère
  • Le pronostic de ces patients est le même que celui des cirrhoses alcooliques
  • Abstinence de six mois est communément admise
conclusion
Conclusion
  • L’Hépatite alcoolique
    • Fréquente
    • Rarement isolée
    • Hétérogène dans sa gravité
    • Les formes graves ont un mauvais pronostic à court terme
    • L’arrêt de l’intoxication est la mesure clef
    • Les corticoïdes font partie du traitement des formes sévères
    • Les nouvelles thérapeutiques immunologiques trouveront leur place dans la prise en charge