Journées du GDR "Statistique et Santé" 13 et 14 novembre 2008

1. Utilisation des scores de propension dans les études de survie Exemple du traitement par inotropes dans l’insuffisance cardiaque aiguë. Journées du GDR "Statistique et Santé"13 et 14 novembre 2008 Etienne Gayat INSERM U717 Hôpital Saint Louis, Paris

2. PLAN • Introduction • Définitions et hypothèses • Application aux données de survie • Exemple illustratif • Conclusion • Bibliographie

3. Introduction • Méthode de référence pour la comparaison de deux interventions: essai thérapeutique randomisé • Méthodologie: attribution du traitement par tirage au sort • Maîtrise des biais de sélection • Caractéristiques équilibrées en moyenne entre les groupes • Aspects éthiques / législatifs

4. Limites des essais randomisés • Manque de généralisabilité • Parfois non applicable (pour des raisons de faisabilité, d’éthique, de coût …)

5. Intérêts et limites des études observationnelles • Reflet de la « vraie vie » • Pas de contrôle des biais de sélection / confusion • Deux approches pour contrôler ces biais • Modéliser la relation entre le devenir des patients et les variables pronostiques (ajustement) • Modéliser la relation entre les caractéristiques du patient et l’assignation du traitement (score de propension)

6. Score de propension • Méthode initialement proposéepar Rosenbaum et Rubin en 1983 • Le score de propension est la probabilité pour un individu de recevoir un traitement connaissant ses caractéristiques • Intérêt : comparer des patients qui ont la même probabilité d’avoir reçu le traitement à l’étude

7. Revue de la littérature médicale

8. Définitions • Variable de confusion potentielle: variable liée à l’allocation du traitement • Vrai variable de confusion: variable à la fois liée à l’allocation du traitement et pronostique • Non confondeur: variable ni liée à l’allocation du traitement ni pronostique

9. Hypothèses • Trois hypothèses • Les Zi sont indépendants conditionnellement à Xi • Toutes les variables de confusion sont observées • Indépendance conditionnelle de l’assignation du traitement et de la réponse observée (strongly ignorable treatment assignment)

10. Estimation du score • Le score de propension n’est pas connu et doit être estimé • Modèle de régression logistique le plus souvent

11. Utilisation du score de propension • Trois méthodes utilisées : • l’appariement • la stratification • l’ajustement • L’appariement est la méthode qui conduit à l’erreur quadratique moyenne la plus faible

12. Appariement sur le score de propension • Trois techniques d’appariement couramment utilisées • Plus proche voisin • Distance de Mahalanobis • 5 to 1 digit matching • Paramètres à fixer : • Avec ou sans remise • Equilibre entre les groupes (1:1, 1:2, 1:3 …) • Distance maximale entre deux membres d’une paire (caliper)

13. Evaluation de l’appariement • Objectif: obtenir des groupes contrôle et traité équilibrés en terme de covariables • Pas d’intérêt des statistiques globales (c-statistic, goodness-of-fit) • Utiliser la différence standardisée (d)

14. Représentation du déséquilibre

15. Résultats antérieurs • Plusieurs études de simulations numériques: • Estimation non biaisée de l’effet marginal du traitement en cas de critère de jugement binaire ou continu • Moins de données disponibles sur les données de survie • Quelques questions encore discutées: • Variables à inclure dans le score de propension • Estimation de l’effet conditionnel du traitement • Estimation de l’effet du traitement en cas de variables non observées

16. Application aux données de survie

17. Objectifs de l’étude • Estimation de l’effet marginal et de l’effet conditionnel du traitement • Modèle de Cox marginal • Modèle de Cox conditionnel • Variables à inclure dans le modèle de score de propension • Détermination du déséquilibre résiduel acceptable • Estimation de l’effet du traitement en cas de variables non observées

18. Méthodes • Simulations de Monte-Carlo : • Critère de jugement censuré • Covariables binaires : • liées à l’attribution du traitement • et/ou pronostiques • Différents niveaux d’effet du traitement • Pour chaque étude, 1000 simulations de 10000 sujets. • Analyses : • Différents modèles à risques proportionnels • Analyses non ajustées et ajustées • Sur l’ensemble des données ou sur des échantillons appariés sur le score de propension

19. Estimation de l’effet du traitement

20. Variables à inclure dans le score de propension

21. Déséquilibre acceptable

22. Cas de variables non observées

23. Exemple illustratif La cohorte ALARM-HF

24. Contexte de l’étude • L’insuffisance cardiaque aiguë (ICA): maladie fréquente et potentiellement grave • Inotrope: médicament couramment utilisé dans l’insuffisance cardiaque aiguë ayant pour effet de stimuler la contraction du muscle cardiaque • Quelques études très expérimentales mettant en évidence un effet potentiellement délétère des inotropes dans l’ICA • Difficulté de réaliser une étude randomisée pour deux raisons principales: • Situation d’urgence • Pratique clinique non fondée sur des preuves mais très anciennement installée

25. Patients • 5553 patients inclus dans 10 pays • Recueil des données démographiques, des indices de gravité cliniques, radiologiques et biologiques, des données de prise en charge et des données de survie • Question posée: influence de l’administration d’inotrope sur la survie des patients présentant une ICA

28. Conclusion (1) • Obtention d’une estimation non biaisée de l’effet marginal et de l’effet conditionnel du traitement • Inclure toutes les variables de confusion dans le modèle de score de propension • Taille du caliper à 0.2 SD du score de propension pas nécessairement optimale • Variables non mesurées: influence limitée si d’autres variables corrélées sont observées

29. Conclusion (2) • La modélisation utilisant score de propension nécessite une approche « séquentielle » ayant pour seul objetif d’obtenir deux groupes équilibrés en terme de co-variables • Paradigme différent de l’ajustement qui n’est valide que dans le « bon modèle ». Règles de validité complètement différentes. • Perspectives • Utilité de conduire une analyse appariée ? • Petits effectifs

30. Bibliographie • Britton A et al Choosing between randomised and non-randomised studies: a systematic reviewHealth Tech Assessment 1998; 2: 1-123 • Benson K et al A comparaison of observational studies and randomized controlled trialsN Engl J Med 2000; 342:1878-86 • Rosenbaum P, Rubin D T The central role of the propensity score in observational studies for causal effectBiometrika 1983;70:41-55 • Austin PC A critical appraisal of propensity-score matching in the medical literature between 1996 and 2003Stat Med 2008; 27:2037-2049 • D’Agostino R Propensity score methods for bias reduction in the comparaison of a treatment to a non-randomized control groupStat Med 1998;17:2265-2281 • Austin PC The performance of different propensity score methods for estimating marginal odds ratiosStat Med 2007; 26: 3078-3094 • Austin PC et al A comparison of the ability of different propensity score models to balance measured variables between treated and untreated subjects: a Monte Carlo studyStat Med 2007; 26: 734-753