Biomarcadores en lesión renal aguda

1. Biomarcadores en lesión renal aguda IV Congreso Colombiano de Nefrología Pediátrica Natalia Mejía Pediatra nefróloga

2. Concepto de biomarcador Lesión Biomarcadores Marcadores de lesión celular Modificaciones moleculares Lesión renal aguda Síndrome Clínico Daño celular Falla renal aguda

3. Enzimas tubulares y biomarcadores Enzimas del borde en cepillo: GGT F alk Cistatina C A1 y β 2 Microglobulina Enzimas citosólicas: α- GST Proteínas lisosomales: NAG Célula epitelio renal Túbulo renal

4. Métodos diagnósticos en lesión renal Métodos diagnósticos en lesión miocárdica Creatinina sérica Creatinina sérica Creatinina sérica Creatinina sérica Creatinina sérica Creatinina sérica Creatinina sérica Troponina T Isoenzima BB del glucógeno 1922 Electrocardiograma 1926 1960´s ASAT - DHL 1970´s CPK- Mioglobina 1980´s CK-MB 1995 2005 P. Devarajan: Biomarkers in Acute Kidney Injury :Search for a Serum Creatinine Surrogate, ASN 2009

5. Proyección diagnóstica en LRA Pocos avances en investigación clínica • Rápidos avances en Investigación básica: • Patogénesis • Terapéutica Fase 2: Investigación translacional Fase 3: Validación Ausencia de marcadores TEMPRANOS de IRA = Retraso en inicio de tratamiento Fase 1: Descubrimiento

6. Creatinina sérica 1926 Aislamiento de biomarcador Biomarcador usado en estudios clínicos KIM-1 1961 KIM-1 urinaria 2002 Cistatina C 1968 Cistatina C sérica 1985 IL-18 1985 IL-18 urinaria 2004 NGAL 1993 NGAL urinaria 2005

7. Características ideales de un biomarcador en IRA • No invasivo • Precozmente detectable en muestras de orina y/o sangre • Altamente sensible y específico en IRA • Medible rápida y certeramente • Marcador de lesión Y función • Anticipador de gravedad e irreversibilidad • Evaluador de respuesta a intervenciones • Que no se afecte por variables biológicas • Barato

8. Biomarcadores en lesión renal: ¿De qué nos estamos perdiendo? Creatinina sérica Fórmula Schwartz LRA Cistatina C NGAL IL-18 KIM-1 NAG Netrin ERC Cistatina C Microalb NAG

9. Cistatina C • Inhibidor de la cisteína proteasa • Células nucleadas • Filtración libre, reabsorción TCP completa y no secreción • No se afecta por género, raza ni edad • Orina y suero Herget-Rosenthal S et al. KidneyInt 2004; 66: 1115-22. Villa P et al. CritCare 2005; 9:R139-143. Delanaye P et al. IntensiveCareMed 2004; 30: 980-83. Koyner JL et al. KidneyInt 2008; 74: 1059- 69.

10. Interleucina 18 (IL-18) • Citoquina proinflamatoria • Inducida en el túbulo contorneado proximal • Detectable en orina • Predictor de mortalidad • Solo detecta IRA isquémica • Resultados contradictorios en nefropatía por contraste Parikh CR et al. JASN 2005; 16: 3046–3052. Parikh CR et al. KidneyInt 2006; 70: 199–203. Parikh CR et al. Crit Care Med 2008; 36: S159–S165. Haase M et al. Crit Care 2008; 12:R96.

11. Molécula de lesión renal (KIM-1) • Proteína transmembrana con sobrexpresión marcada en túbulo contorneado proximal • Lesión isquémica y/o tóxica • Detectable en orina • Diferencia NTA de pre renal y ERC. • Asociado a NAG predice mortalidad y necesidad de TRR Ichimura T et al. J BiolChem1998; 273: 4135–4142. Han WK et al. KidneyInt 2002; 62: 237–244. Vaidya VS et al. Am J Physiol Renal Physiol 2006; 290:F517–29. Liangos O et al. JASN 2007; 18: 904–912.

12. Molécula de lesión renal (KIM-1)

13. Netrina - 1 • Descubiertas hace una década en SNC • Moléculas laminina-like. • Recientemente identificaron 4 netrinas: • 3 expresadas en ratón (1,3,4) • La netrina 1 comparte 98% con la netrina humana – 1. Reeves WB, Kwon O, Ramesh G. Am J Physiol Renal Physiol. 2008 Wang W, Reeves WB, Ramesh G Am J Physiol Renal Physiol. 2008

14. Netrina - 1

15. Netrina - 1

16. Netrina - 1

17. Lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL) • Proteína de la familia de lipocalinas. • Expresión en neutrófilos y otras células epiteliales (TCP) • Expresión génica en muchos tejidos. • Podría ser la “troponina” renal. • Se detecta a las 2 h post isquemia con niveles en relación a la duración de ésta.

18. Lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL) Modelo animal de LRA Siete genes estudiados Sobre - regulación génica NGAL. 71 niños con bypass CP Medición uNGAL y pNGAL Predicción de LRA 2 h PO AUC 0.99 uNGAL AUC 0.91 pNGAL 143 niños con SIRS Muy sensible 84% Poco especifico 39% Correlación de niveles con gravedad 140 niños en UCI Niveles 6 x veces uNGAL Dos días antes de CrS > 50% Correlación con pRIFLE

19. Lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL)

20. Comparación NGAL vs Crs en bypass CP

21. Lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL) Triage ® NGAL- Kit 15 minutos Sangre total Architect ® NGAL - kit 35 minutos 150 μL orina

22. Respuesta a un biomarcador temprano • Monitoreo minucioso • Balance de líquidos – gasto urinario • Vigilancia de presión arterial • Vigilancia de electrolitos y función renal Soldado advertido, no muere en guerra

23. Respuesta a un biomarcador temprano • Evitar y tratar hipotensión • Evitar y tratar hipovolemia • Evitar y tratar oliguria • Evitar agentes nefrotóxicos • Evitar medios de contraste Primum non nocere

24. Gracias