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    1. TUMEURS ENDOCRINES DES de Mdecine Interne 16 mars 2011

    3. Introduction Tumeurs rares, moins de 1% des tumeurs malignes Dveloppes plus de 70% au niveau du tube digestif Divises en tumeurs fonctionnelles, scrtant des peptides biologiquement actifs, dfinies par symptmes cliniques spcifiques et dont diagnostic plus prcoce, et non fonctionnelles Le plus souvent sporadiques, parfois intgres dans syndrome hrditaire prdisposant

    4. Caractristiques Sige : -digestif dans 70 80% des cas : appendice > colon/rectum > intestin grle > pancras > estomac > sophage -extradigestif : bronche, thymus, ovaire Fonctionnelle ou non fonctionnelle Agressivit : degr de diffrenciation, indice mitotique, index de prolifration, importance de linvasion locorgionale et mtastatique

    5. Au niveau cellulaire Cellules ayant un phnotype commun : -expression de marqueurs protiques gnraux : chromogranine A, synaptophysine, NSE -scrtion de peptides ou amines spcifiques : gastrine, insuline, VIP, glucagon pouvant tre responsable de symptmes spcifiques Cellules ayant une origine embryologique commune de lendoderme et drivant de 3 portions du tube digestif => expliquant les multiples localisations possibles des TNE

    6. Origine embryologique

    7. Circonstances de dcouverte Syndrome fonctionnel Syndrome tumoral et ses complications Dcouverte fortuite limagerie Rsultats anatomopathologiques dune pice opratoire Bilan dun syndrome hrditaire de prdisposition (NEM 1, maladie de Von Hippel Lindau, neurofibromatose de Recklinghausen, sclrose tubreuse de Bourneville)

    8. Syndrome fonctionnel

    10. Syndrome carcinode Li la scrtion de srotonine Localisation : ilon terminal >> pancras, bronche, ovaire Tumeurs du TD scrtent dans le systme porte, srotonine ensuite mtabolise par le foie Tumeurs bronchiques et ovariennes la scrtent directement dans circulation systmique, pas de premier passage hpatique Explique que masse des tumeurs digestives doit tre suffisante pour provoquer des symptmes

    11. Syndrome carcinode Li la scrtion de srotonine Flush : 75% des cas, favoris par la prise dalcool, les repas, leffort, associ larmes, rhinorrhe Diarrhe motrice et scrtoire : 75% des cas, permanente ou intermittente Douleurs abdominales : coliques lie hypermotricit Cardiopathie carcinode : plaque carcinode de lendocarde au niveau valvulaire ++ tricuspide => IT, IC droite

    12. Bronchospasme (rare) Fibrose rtropritonale et pritonale Crise aigue carcinode : instabilit tensionnelle, tachycardie, arythmie => risque lors danesthsie, chirurgie, embolisation Pellagre Arthralgie Sd carcinode = prsence de mtastases hpatiques ou ADP dans les tumeurs digestives

    13. Syndrome tumoral Dpend de la localisation et de la masse tumorale Douleurs abdominales rptition, syndrome occlusif Appendicite Hmorragie digestive Tumeur palpable Pneumopathie rptition, hmoptysie

    14. Bilan complmentaire Biologique Morphologique Anatomopathologique Pour mieux caractriser la tumeur, son extension, son pronostic et son traitement

    15. Biologie

    16. Chromogranine A Marqueur aspcifique des cellules neuroendocrines dont dosage dpend de la masse tumorale, localisation intrt surtout comme marqueur tumoral, suivi aprs traitement Faible sensibilit Faux positifs : IPP (arrt 7jours), gastrite atrophique de Biermer, insuffisance rnale

    17. 5HIAA urinaire Acide 5 hydroxyindolactique Produit du catabolisme de la srotonine (synthtise partir du tryptophane par cellules nerveuses et tube digestif) Dosage urinaire des 24h Sensibilit 65 75% et Spcificit 90 100% Influence du rgime de 3 5jours

    18. Imagerie Dfinit la localisation et le stade mtastatique Association de plusieurs techniques souvent ncessaire Au moment du diagnostic, mtastase dans 50% des TE de lintestin moyen et dans 3 10% des TE de lintestin antrieur ou postrieur

    19. Imagerie conventionnelle TDM TAP avec un temps artriel prcoce, examen de base IRM qui a de meilleures performances pour la dtection des mtastases hpatiques et crbrales Echographie abdominale hpatique Entroscanner pour les lsions du grle

    20. Imagerie fonctionnelle Octroscan : -scintigraphie aux analogues de la somatostatine marqus lIndium 111 => mise en vidence des rcepteurs de la somatostatine membranaire SST2 des cellules neuroendocrines -+++ tumeurs fonctionnelles -ttt par analogue de la somatostatine diminue lintensit du signal, possibilit de faire lexamen TEP TDM au FDG en cas doctroscan ngatif (tumeur peu diffrencie), ou DOPA Scintigraphie osseuse dans dtection de mtastases osseuses

    22. Endoscopie FOGD et rectoscopie Echoendoscopie : -meilleure dtection des tumeurs gastriques, duodnales et pancratiques -prcise envahissement parital et locorgional, ADP pripancratiques -permet ponction des lsions

    23. Autres Echocardiographie transthoracique en cas de tumeur de lintestin moyen, de mtastases hpatiques ou daugmentation de 5HIAA urinaires => recherche de la cardiopathie carcinode

    24. Anatomopathologie Indispensable avant traitement Intrt diagnostique : -mise en vidence des cellules neuroendocrines (morphologie et immunohistochimie : chromogranine, synaptophysine, Neuron Specific Enolase NSE) -de leur produit de scrtion (vrifier le syndrome clinique ou recherche dun marqueur tumoral) -recherche de la tumeur primitive dans les mtastases : hormones, facteurs de transcription (ex : TTF1 dans cancers bronchopulmonaires, cdx2 dans les tumeurs de lintestin postrieur) Intrt pronostique : caractre peu ou pas diffrenci, indice de prolifration, indice mitotique

    25. Au total Bilan diagnostique doit contenir : -anapath : CCA et synaptophysine, degr de diffrenciation, classification TNM, grade histologique (qui dpend de lindice mitotique et de lindice de prolifration) -permettant classification OMS Aide la prise en charge en dfinissant un pronostic et un traitement

    27. Prdisposition gntique NEM 1 : rechercher en cas de tumeur de lintestin antrieur -interrogatoire et ATCD familiaux -Calcmie et PTH -en cas dge < 50ans, Sd de Zollinger Ellison, tumeurs duodnopancratiques multiples, histoire familiale vocatrice : rechercher adnome hypophysaire, tumeur surrnalienne, tumeur bronchique ou thymique, mutation du gne de la mnine

    28. Tumeurs pancratiques : rechercher une maladie de Von Hippel Lindau, sclrose tubreuse de Bourneville Somatostatinome au niveau de lampoule de Vater : rechercher maladie de Recklinghausen

    29. Traitement Traitement symptomatique lis la scrtion tumorale ont permis une amlioration de la survie +++ Peu de traitement spcifique dcouvert : physiopathologie mal comprise, cultures cellulaires in vitro difficiles, tumeurs peu frquentes et htrognes Traitements ayant de nombreux effets secondaires

    30. Traitement symptomatique Contrle de la scrtion hormonale obtenir avant chirurgie Sd de ZE : IPP Insulinome : diazoxide PROGLICEM, analogue de la somatostatine Sd carcinode : analogue de la somatostatine, interfron alpha, antagoniste des rcepteurs 5HT3 (ondansetron) VIPome, glucagonome : analogue de la somatostatine

    31. Traitement anti-tumoral Chirurgical ds que possible : TNE bien diffrencie, stade locorgional, mtastases hpatiques isoles Pour les formes non oprables, ncessit de dfinir lvolutivit de la maladie pour dterminer le ttt : -surveillance -chimiothrapie systmique -analogue de la somatostatine -chimioembolisation, radiothrapie

    32. Analogues de la somatostatine Action antiscrtoire permettant le contrle du syndrome carcinode, diarrhe des VIPomes et manifestations cutanes des glucagonomes Action anti-tumorale reste dbattue, tudes montrent une amlioration de la survie par rapport au placebo Sandostatine SC et formes retard IM, Somatuline LP SC

    33. Chimiothrapie systmique En cas de maladie mtastatique, tumeurs peu diffrencies, volutives, symptmes non contrls par analogue de la somatuline TNE peu diffrencie : Etoposide + Cisplatine TNE bien diffrencie : somatostatine -pancratique : Adriamycine + Streptozotocine -extrapancratiq : STZ+ 5Fluorouracile

    34. Traitements locaux Chimio-embolisation artrielle intra-hpatique avec injection locale de chimiothrapie (adriamycine, streptozotocine ou FU STZ) puis dagents embolignes Radiothrapie

    35. Thrapies cibles Nouvelles voies de la recherche en ciblant lactivation des voies de transduction du signal, la capacit de noangiognse Inhibiteur de la voie mTOR Everolimus : essai de phase III publis cette anne Inhibiteurs de langiognse Ac antiVEGF Bevacizumab Inhibiteur de tyrosine kinase Sunitinib qui inhibe le VEGFR, PDGFR, c-kit et FLT3

    36. Etude multicentrique (42 centres 11pays) randomis en double aveugle contre placebo en intention de traiter de phase 3

    37. Critres dinclusion Patients ayant une tumeur neuroendocrine pancratique bien diffrencie un stade avanc et/ou mtastatique non candidats la chirurgie Maladie volutive dans les 12 derniers mois selon RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) : critres dvolution limagerie Ayant au moins une lsion mesurable limagerie Avec un performance status de 0 1 selon Easter Cooperative Oncology Group : actif petite autonomie

    38. Critres dexclusion Tumeurs peu diffrencies Dysfonction hpatique, hmatologique ou rnale TTT antrieur par inhibiteur de la tyrosine kinase ou du VEGF ATCD cardiaque ou dEP dans les 12 derniers mois Trouble du rythme ou QT long Mtastases crbrales symptomatiques FeVG = 50%

    39. Traitement Sunitinib 37,5mg/j en une prise PO Possibilit dinterrompre et de diminuer posologie 25mg/j avec possibilit de raugmenter 37,5mg en cas dES < grade 2 En labsence de rponse 8semaines et en labsence dES de grade 2 non hmato ou de grade 3 hmato possibilit daugmenter la dose 50mg/j TTT poursuivi en labsence dvolution selon critre RECIST, dES inacceptables, de dcs Dans groupe placebo, possibilit de recevoir ttt si volution de la maladie TTT par analogue de la somatuline avant ou pendant possible

    40. Critres de jugement Principal : survie sans progression de la maladie Secondaires : -survie globale -taux de rponse objective -dure de rponse tumorale -ES -qualit de vie (QLQ-C30)

    41. Rsultats Inclusion de 154 patients de juin 2007 avril 2009 Arrt prmatur de ltude du fait dun grand nombre de dcs et dES dans le groupe placebo

    42. Caractristiques des patients

    43. Traitement

    44. Efficacit

    45. Effets secondaires ++ ES grades 1-2 Grades 3 et 4 dans groupe Sunitinib ES principaux : diarrhe, vomissement, asthnie Dcs : 5 S et 9 P attribus la maladie sauf 1 arrt cardiaque S, 1 dshydratation P Qualit de vie semblable sauf diarrhe et insomnie dans groupe Sunitinib

    46. Conclusion de ltude Efficacit du traitement par rapport au placebo avec survie sans progression de 11,4mois contre 5,5mois Mais tude calibre pour 340 ptt interrompue prmaturment ES en gnral non graves (asthnie, troubles digestifs), risque hmato avec 29% de neutropnie et 17% de thrombopnie ES graves survenus : un arrt cardiaque sur 86patients traits par Sunitinib

    47. Conclusion Tumeurs rares, htrognes Circonstances de diagnostic vont dpendre du caractre fonctionnel (gastrinome, insulinome et syndrome carcinode) ou non fonctionnel (souvent syndrome tumoral, dcouverte au stade mtastatique) Syndrome carcinode prsent dans les tumeurs digestives en cas de mtastases hpatiques, ou tumeurs bronchiques ou ovariennes, penser lETT Bilan doit associer des explorations : -biologiques (chromogranine, 5HIAAu et fonction des symptmes et de la localisation tumorale), -imagerie morphologique et fonctionnelle -et anatomopathologique pour dfinir le pronostic et le traitement