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Síndrome nefrótica. Lívia Fernandes - Interna Serviço de Nefrologia - HGF. Síndrome nefrótica. Conjunto de sinais, sintomas e achados laboratoriais secundários à proteinúria maciça Proteinúria > 3,5g/dia (adultos) > 50mg/kg/dia (crianças) Hipoproteinemia Edema

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s ndrome nefr tica

Síndrome nefrótica

Lívia Fernandes - Interna

Serviço de Nefrologia - HGF

s ndrome nefr tica2
Síndrome nefrótica
  • Conjunto de sinais, sintomas e achados laboratoriais secundários à proteinúria maciça
  • Proteinúria > 3,5g/dia (adultos)

> 50mg/kg/dia (crianças)

  • Hipoproteinemia
  • Edema
  • Hiperlipidemia/lipidúria
protein ria
Proteinúria
  • “Glomerular” x “Tubular” x “Transbordamento”
  • Seletiva
    • Perda da carga eletrostática negativa da MBG
    • Sem alterações estruturais
  • Não-seletiva
    • Perda dos podócitos e dos diafragmas em fenda
    • Presença de alterações estruturais – fendas de filtração
hipoalbuminemia
Hipoalbuminemia
  • Agravada por
    • Aumento do catabolismo renal
    • Síntese hepática inadequada
edema
Edema
  • Pressão oncótica x pressão hidrostática
  • Teoria do underfilling
  • Teoria do overflow
hiperlipidemia
Hiperlipidemia
  • LDL
  • Aumento da síntese hepática de proteínas
  • Aumento da perda urinária de proteínas reguladoras do metabolismo lipídico
  • Aterogênese acelerada
  • Estatinas?
complica es
Complicações
  • Hipercoagulabilidade
  • Aterogênese acelerada
  • Infecções
hipercoagulabilidade
Hipercoagulabilidade
  • Fatores
    • Perda de anti-trombina III
    • Hiperfibrinogenemia
    • Alteração dos níveis/atividade das proteínas C e S
    • Maior agregação plaquetária
    • Comprometimento da fibrinólise
hipercoagulabilidade11
Hipercoagulabilidade
  • Trombose venosa/arterial periférica
  • Embolia pulmonar
  • Trombose de veia renal
    • Glomerulopatia membranosa
    • Glomerulopatia membranoproliferativa
    • Amiloidose
slide12
TVR
  • Crônica: assintomática
  • Manifestações clínicas
    • Dor súbita nos flancos ou virilha
    • Varicocele à esquerda
    • Hematúria macroscópica
    • Mudanças no padrão de proteinúria
    • Redução inexplicada do débito urinário
    • Assimetria de tamanho/função dos rins
tvr tvp
TVR/TVP
  • Tratamento
    • Anticoagulação a longo prazo
    • Heparina (doses acima das convencionais)
    • Heparina BPM
    • Anticoagulação oral a partir do 3º dia
    • Meta: TTPa 2-2,5
infec es
Infecções
  • Queda dos níveis de IgG
  • Redução da capacidade de opsonização
  • Suscetibilidade a infecções por bactérias encapsuladas
    • S. pneumoniae
    • H. influenzae
    • Salmonella sp.
tratamento
Tratamento
  • Tratamento específico da entidade morfológica e da doença causal
  • Controle da proteinúria
    • iECA: Reduz a PFG e evita a GEFS mediada hemodinamicamente
  • Complicações nefróticas
s ndrome nefr tica16
Síndrome nefrótica
  • Glomeruloesclerose diabética
  • Amiloidose
  • Doença por lesão mínima
  • Glomeruloesclerose focal e segmentar
  • Glomerulopatia membranosa
  • Glomerulonefrite membranoproliferativa
  • Glomerulonefrite proliferativa mesangial
introdu o
Introdução
  • Diagnóstico de exclusão
  • Principais causas de síndrome nefrótica secundária a doenças sistêmicas: DM e amiloidose
  • Classificação histopatológica através da análise por MO, ME e MIF
doen a por les o m nima
Doença por lesão mínima
  • 80% das síndromes nefróticas em crianças
  • 20% das síndromes nefróticas em adultos
  • Antiga nefrose lipóide
  • MO
    • Ausência de alterações morfológicas glomerulares
    • Acúmulo de lipídios nas células dos túbulos proximais
etiopatogenia
Etiopatogenia
  • Origem auto-imune
    • Resposta à corticoterapia
    • Alterações nos linfócitos circulantes
    • Recidiva associada a infecções virais
  • Perda da carga negativa glomerular
    • Linfocina de carga + neutralizando a carga negativa da MBG?
histopatologia
Histopatologia
  • Pobreza de achados à MO
    • Discreta hipercelularidade mesangial
    • Hipertrofia dos podócitos
    • Gotículas de lipídios nas células dos TP
  • ME
    • Fusão e apagamento dos processos podocitários
    • Pouca esclerose focal e segmentar
    • Alguma proliferação mesangial
histopatologia22
Histopatologia
  • MIF
    • Ausência de depósitos de Ig/complemento
  • Alterações comuns a todas as síndromes de proteinúria intensa
  • Diagnóstico anatomopatológico de exclusão
quadro cl nico
Quadro clínico
  • Predomina em crianças de até 10 anos
  • Síndrome nefrótica franca
  • Ausência de HAS e hematúria
  • Precedida por infecção viral ou respiratória
  • Associação a asma e eczema
  • Períodos de remissão espontânea
  • TVR rara
quadro cl nico25
Quadro clínico
  • Instabilidade hemodinâmica com choque hipovolêmico, precipitado por diarréia, sepse, uso de diuréticos ou drenagem excessiva de líquido ascítico
  • Dor abdominal + febre + vômitos  investigar PBE
  • Pesquisar condições que se associam à DLM
slide26

Condições associadas a DLM

  • Idiopática
  • Linfoma de Hodgkin
  • Drogas: AINEs, ampicilina, rifampicina, interferon , sais de ouro, D-penicilamina
  • HIV
  • Neoplasias sólidas
quadro laboratorial
Quadro laboratorial
  • Função renal preservada
  • Proteinúria nefrótica seletiva
  • Albumina sérica < 2g/dl
  • SU “inocente”
  • Hematúria microscópica - 20%
  • Sem consumo de complemento
  • IgG e IgM
curso cl nico
Curso clínico
  • Favorável
  • 5% das crianças evoluem para DRT
  • Alternância de períodos de remissão e recidiva, desencadeada por infecção viral
  • Resposta dramática aos corticóides
    • 80% remissão completa
tratamento29
Tratamento
  • Predinisona 1-2mg/kg/dia por 4-6 semanas
  • Predinisona 0,7-1mg/kg/dia 4-6 semanas
  • Interromper com melhora da proteinúria
  • 50% - forma recidivante freqüente
  • Ciclofosfamida 2mg/kg/dia
  • Ciclosporina 4-5 mg/kg/dia
  • Clorambucil 0,2mg/kg/dia
  • Levamisol 2,5mg/kg em dias alternados por 6-12 meses
slide30
GEFS
  • Lesão glomerular caracterizada por esclerose e colapso capilar em parte dos glomérulos e em parte das alças de cada glomérulo afetado
  • Entidade isolada ou espectro de DLM?
  • 10-15% das síndromes nefróticas em crianças e 15-20% em adultos
  • GEFSi
    • 25-35 anos
    • Negros (principal causa de síndrome nefrótica não-diabética)
histopatologia gefsi
Histopatologia - GEFSi
  • Esclerose glomerular: deposição de material homogêneo não-fibrilar com a mesma composição da MBG e da matriz
  • Colapso de capilares glomerulares em meio ao material hialino
  • Início: regiões adjacentes ao túbulo contorcido proximal dos glomérulos justamedulares
  • Depósitos de IgM e C3 nas áreas de esclerose
histopatologia gefsi32
Histopatologia - GEFSi
  • ME
    • Tumefação e descolamento dos podócitos da MBG
    • Fusão dos processos podocitários nas regiões não acometidas pela esclerose
    • Transição para células espumosas, degeneração celular e necrose
  • Variação da normalidade: esclerose glomerular focal global sem atrofia tubular
  • Biópsia percutânea falso -
etiologia gefsi
Etiologia - GEFSi
  • Origem não-imune
  • Lesões túbulo-intersticiais antecedem as glomerulares
  • Outros
    • Hiperplasia de células epiteliais
    • Hiperfluxo glomerular
    • Lesão endotelial do capilar glomerular com adesão plaquetária e formação de microtrombos
patogenia gefs 2
Patogenia – GEFS 2ª
  • Seqüela direta de doença glomerular necrosante
    • LES, vasculites sistêmicas, nefropatia por IgA
  • Vasodilatação renal com hiperfluxo glomerular
    • Nefropatia diabética, anemia falciforme
  • Sobrecarga de glomérulos remanescentes
    • HAS, nefropatia por refluxo, pós-nefrectomia
gefs 2
GEFS 2ª
  • Origem não-estabelecida
    • Uso de heroína
    • Neoplasias
    • HIV – glomeruloesclerose focal colapsante
quadro cl nico e laboratorial
Quadro clínico e laboratorial
  • GEFSi
    • 67%: proteinúria nefrótica aguda
    • 33%: proteinúria sub-nefrótica + HAS + piúria + hematúria microscópica + disfunção renal leve
    • Ausência de edema e hipoalbuminemia importantes
    • Complemento sérico normal
    • Redução dos níveis séricos de IgG
  • GEFS 2ª: proteinúria não-nefrótica insidiosa
  • Proteinúria não-seletiva
curso cl nico38
Curso clínico
  • 25% remitem com corticoterapia
  • 15% recidivam e evoluem para IRC precocemente
  • 60% não respondem aos corticóides, persistem com proteinúria e queda progressiva da TFG, evoluindo para DRC
tratamento39
Tratamento
  • Corticoterapia a longo prazo
    • 20-30% de remissão
  • Ciclofosfamida 2mg/kg/dia - 12 semanas
  • Ciclosporina 0,5mg/kg/dia
    • Contra-indicações: HAS, IR, lesão túbulo-intersticial
  • Redução da proteinúria
    • iECA
gefs e transplante renal
GEFS e transplante renal
  • 20-40% recidivam – maioria no 1º mês
  • 15% perda do enxerto
  • 80% de recidiva após 1ª perda de enxerto
  • Fatores predisponentes
    • Idade < 15 anos
    • Rápida progressão para IR
    • Proliferação mesangial nos rins primitivos
gn proliferativa mesangial
GN proliferativa mesangial
  • 10% das síndromes nefróticas idiopáticas
  • Proliferação celular do mesângio
  • Idiopática ou secundária
    • LES, crioglobulinemia essencial, vasculites, endocardite infecciosa, HIV, esquistossomose
patogenia
Patogenia
  • Pouco conhecida
  • Aumento difuso da celularidade glomerular
    • Proliferação de células mesangiais e endoteliais
    • Infiltração de monócitos
  • Deposição inicial de IgG e C3
  • Comprometimento glomerular uniforme
  • Doença de Berger: GNPM por deposição de IgA
quadro cl nico e laboratorial43
Quadro clínico e laboratorial
  • Maior causa de proteinúria isolada
  • Síndrome nefrótica insidiosa
  • Proteinúria maciça
  • Hematúria macroscópica recorrente
  • Função renal preservada
  • Complemento sérico normal
curso cl nico e tratamento
Curso clínico e tratamento
  • Heterogeneidade diagnóstica  prognóstico variável
  • Pode evoluir para DRT quando há GEFS associada ou proteinúria nefrótica persistente
  • Corticoterapia
glomerulopatia membranosa
Glomerulopatia membranosa
  • Principal causa de síndrome nefrótica em adultos
  • Rara em crianças
  • Aparente predomínio entre brancos
  • 60-70% sexo masculino
  • 45-50 anos
glomerulopatia membranosa46
Glomerulopatia membranosa
  • Idiopática
  • Secundária (1/3)
    • Infecções: hepatite B ou C, esquistossomose, malária, hanseníase, sífilis, filariose, hidatidose
    • Neoplasias: carcinomas de mama, pulmão, cólon, estômago
    • Medicações: fenoprofeno, D-penicilamina, captopril, sais de ouro
    • Colagenoses: LES
etiopatogenia47
Etiopatogenia
  • Formação de imunocomplexos in situ
  • Anticorpos contra antígenos presentes nas células epiteliais viscerais
  • Anticorpos contra proteínas estranhas ligadas à MBG
histologia
Histologia
  • Comprometimento glomerular uniforme sem hipercelularidade
  • MO
    • Espessamento difuso da MBG
    • Estádio I: MBG normal
    • Estádio II: espículas na MBG com aspecto de pente
    • Estádio III: MBG com aspecto de corrente
    • Estádio IV: espessamento global da MBG
histopatologia50
Histopatologia
  • ME: depósitos eletrondensos subepiteliais ou intramembranosos, com apagamento dos processos podocitários
  • MIF: depósitos imunes de IgG e C3 ao longo da superfície subepitelial de todas as alças capilares glomerulares, com aspecto finamente granular
manifesta es cl nicas
Manifestações clínicas
  • Forma assintomática – proteinúria isolada
  • Síndrome nefrótica insidiosa 20-30%
  • Complicações: trombose da veia renal e superposição de nefrite por anti-MBG
  • Proteinúria não-seletiva
  • Hematúria microscópica – 30%
  • Complemento sérico normal
  • Creatinina normal
diagn stico
Diagnóstico
  • Biópsia renal
  • Triagem para condições associadas a GM
    • FAN
    • VDRL
    • Complemento sérico
    • HBsAg
    • Anti-DNA
    • FR
curso cl nico54
Curso clínico
  • 25% remissão espontânea total em 5 anos
  • 25% remissão parcial espontânea
  • 50% evoluem para IRC em 15 anos
  • Complicação: TVR  embolia pulmonar
  • Fatores de pior prognóstico
    • Sexo masculino, idade avançada, síndrome nefrótica persistente, HAS,  TFG ao diagnóstico, lesão túbulo-intersticial à biópsia
tratamento55
Tratamento
  • Tratamento sintomático
  • Tratamento específico
    • Metilprednisolona IV + ciclofosfamida por 6-12 meses
    • Síndrome nefrótica sintomática grave
    • Falência renal progressiva
gn membranosa e tx renal
GN membranosa e Tx renal
  • 20% de recidiva
  • 10 meses após o transplante
  • Perda do enxerto – rara
  • 1-2% GN de novo
    • > 70% - síndrome nefrótica
    • 30-40% perdem enxerto
gn membranoproliferativa
GN membranoproliferativa
  • 70% < 30 anos
  • 52-58% sexo feminino
gn membranoproliferativa58
GN membranoproliferativa
  • Aumento da celularidade mesangial entre as alças capilares e o epitélio visceral
  • Idiopática
  • Infecciosa
    • Hepatite C, malária, esquistossomose, HIV, abscesso visceral, endocardite infecciosa
  • Neoplasia: leucemia linfocítica crônica
  • Colagenoses: LES (nefrite lúpica tipo IV)
histologia mo59
Histologia - MO
  • GNMP I e II
    • Hipercelularidade glomerular
    • Proliferação da matriz e células mesangiais
    • Duplicação da MBG (rara no tipo II)
      • Depósitos imunes subendoteliais
      • Endotélio forma nova MBG
      • Tecido mesangial se interpõe para fagocitar depósitos imunes
    • Crescentes circunferenciais (GNMP II)
    • Tipo III = GNMP I + nefropatia membranosa
histologia me
Histologia - ME
  • GNMP I
    • Prolongamento da célula mesangial, citoplasma de célula endotelial e depósitos elétron-densos subendoteliais
    • Ruptura e replicação da lâmina densa
    • Depósitos subepiteliais e espículas na MBG
  • GNMP II
    • Deposição linear intramembranosa de substância de maior densidade que a MBG
histologia mif
Histologia - MIF
  • Tipo I
    • Depósitos subendoteliais de C3, IgG e IgM
  • Tipo II
    • Depósitos eletrodensos dentro da MBG com pouca ou nenhuma Ig
    • Deposição de complemento (C3) em 100%
    • Mesângio, deposição granular
    • MBG, deposição linear, granular, rugosa, nodular
patogenia64
Patogenia
  • GNMP I: doença por imunocomplexos
  • GNMP II: doença auto-imune?
    • Fator nefrítico C3 – IgG anti-C3 convertase
quadro cl nico65
Quadro clínico
  • 50% síndrome nefrótica
  • 50% proteinúria isolada + microhematúria
    • 15-20% síndrome nefrítica (GNMP II)
  • > 50% história recente de infecção respiratória
  • Ao diagnóstico:
    • 50% redução da TFG e 30% HAS
  • Alta associação à TVR
  • Hipocomplementemia > 8 semanas
quadro cl nico66
Quadro clínico
  • Ao diagnóstico
    • 40-60%  TFG
    • 10-25% ClCr < 40 ml/min ou Cr > 5 mg/dl
  • Sinais de mau prognóstico
    • Síndrome nefrótica
    • HAS
    • Insuficiência renal
    • Presença de crescentes
    • Lesão túbulo-intersticial
diagn stico diferencial
Diagnóstico diferencial
  • GNPE com proteinúria nefrótica
    • Consome complemento < 8 semanas
    • Precipitada por infecção estreptocócica
    • Mesmo período de incubação
curso cl nico68
Curso clínico
  • Maioria -  progressiva da função renal
  • 1/3 – remissão parcial e transitória
  • 2-10% - remissão completa
tratamento69
Tratamento
  • GNMP I
    • 70-85% sem redução importante da função renal
  • GNMP II
    • Curso variável
    • Tratamento ineficaz
  • Corticoterapia controversa
  • HAS  iECA
gnmp e transplante renal
GNMP e transplante renal
  • Recidiva
    • 20-30% tipo I
    • 70-100% tipo II
  • Diagnóstico
    • 10-30 meses após Tx tipo I
    • imediato tipo II
  • Fatores preditores de recorrência
    • Rápida progressão para IR
    • Extensos crescentes nos rins primitivos
glomerulopatia fibrilar imunotact ide
Glomerulopatia fibrilar imunotactóide
  • 1% das biópsias renais
  • Etiologia indefinida
  • Quase 100% proteinúria
  • > 50% síndrome nefrótica
  • Maioria: hematúria, HAS e IR
histologia72
Histologia
  • MO
    • Expansão mesangial
    • Espessamento da MBG com material PAS +
    • GN proliferativa com crescentes
  • ME
    • Feixes de microfibrilas e microtúbulos dispostos aleatoriamente (GP fibrilar) ou organizados (GP imunotactóide)
curso cl nico e tratamento73
Curso clínico e tratamento
  • Maior incidência de neoplasias malignas linfoproliferativas na variante imunotactóide
  • Sem tratamento comprovado
  • Pode evoluir para DRT em 1-10 anos