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Particularités de l’immunomodulation, induite par les immunosuppresseurs utilisés au long cours, en transplantation

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Particularités de l’immunomodulation, induite par les immunosuppresseurs utilisés au long cours, en transplantation. Dr François Bayle D épartement U rologie N éphrologie E ndocrinologie Fédération Grenoble Transplantation. Rejet d’allogreffe. Antigènes HLA du greffon. Mémoire.

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Presentation Transcript
slide1

Particularités de l’immunomodulation, induite par les immunosuppresseursutilisés au long cours, en transplantation

Dr François Bayle

Département Urologie Néphrologie Endocrinologie

Fédération Grenoble Transplantation

slide2

Rejet d’allogreffe

Antigènes HLA du greffon

Mémoire

Cellule présentatrice

IL2

Lymphocyte T4

Lymphocyte T8

Lymphocyte B

Y

Anticorps

Greffon

slide3

Cellule Présentatrice de l’Antigène du donneur

(CPA)

Schémas proposés par les Laboratoires Novartis

slide4

CPA

HLA II

Fragment antigénique

CD4

Récepteur T

Lymphocyte T auxiliaire

du receveur

Schémas proposés par les Laboratoires Novartis

slide5

CPA

CD8

IL2

CD4

IL4, IL5, IL6

Lymphocytes B

Plasmocyte

Schémas proposés par les Laboratoires Novartis

slide6

Signal 3

Signal 2

Signal 1

Signal 4

Sites d’action des Immunosuppresseurs en Transplantation

d’après Ph. Halloran. N Engl J Med 2004 ; 351 : 2715 – 29

slide7

Rappel

Réalisé avec l’aide du diaporama d’Yvon Lebranchu

patronné par le Laboratoire Wyeth

Lors du rejet de greffe, l’activation

et la prolifération des lymphocytes T

alloréactifs nécessitent l’association

de 4 signaux

slide8

Signal 1

d’activation

du récepteur T

Le signal 1 d’activation du récepteur T :

Anti-calcineurines

Ciclosporine (Néoral R )

Tacrolimus (Prograf R )

Calcium

dépendant

Calcineurine

dépendant

Fixation du facteur de transcription NFAT

sur les promoteurs de gènes de cytokines

slide9

Signal 1

d’activation

du récepteur T

Les signaux 1 et 2 :

Signal 2

de

costimulation

Calcium

dépendant

Stéroïdes

Prednisone (Cortancyl R

Solupred R )

MAP kinasesdépendant

Calcineurine

dépendant

Fixation des facteurs de transcription AP-1 et NF-B sur les promoteurs de gènes de cytokines

slide10

Signal 1

d’activation

du récepteur T

Interleukine 2 (mais non interleukine 15)

Expression de la chaîne  du récepteur de l’interleukine 2 (CD 25)

Les signaux 1 et 2 :

Signal 2

de

costimulation

IL 2

a

Synthèse de Cytokines :

slide11

mTOR

G1

S

Le signal 3 :

signal de progression du cycle cellulaire

IL 2

a

  • mTOR dépendant (+++)
  • Synthèse de protéines de progression du cycle cellulaire
  • Passage de la phase G1 à la
  • phase S
slide12

mTOR

G1

S

Le signal 3 :

signal de progression du cycle cellulaire

IL 15

Rôle de l’IL-15

  • Analogie structurale avec IL2
  • Origine : Macrophages – C. Musculaires
  • C. Endothéliales – Kératinocytes
  • C. Tubulaires rénales
  • Non inhibée par la Ciclosporine

Anti-TOR

Sirolimus (Rapamune R )

Everolimus (Certican R )

slide13

Le signal 4 :

signal de mitose et de prolifération clonale

Anti-Purines

Azathioprine (Imurel R )

Mycophénolate (Cellcept R )

Myfortic R

Nécessite la synthèse d’acides nucléiques à partir de bases puriques ou pyrimidiques

slide14

6MP

Bases puriques

Bases pyrimidiques

Guanine

Thymine

Adénine

Cytosine

Schémas proposés par les Laboratoires Novartis

slide15

Voies de synthèse des purines

Voie de sauvetage

Voie de novo

Inosine Monophosphate (IMP)

IMP

déshydrogénase

Autres cellules

Adénosine

Monophosphate

(AMP)

Guanosine

Monophosphate

(GMP)

ADÉNINE

GUANINE

Voies de synthèse des purines

Voie de sauvetage

Voie de novo

Inosine Monophosphate (IMP)

Acide

myco-

phénolique

Lymphocyte

IMP

déshydrogénase

Adénosine

Monophosphate

(AMP)

Guanosine

Monophosphate

(GMP)

ADÉNINE

GUANINE

Schémas proposés par les Laboratoires Novartis

slide16

Signal 1

Signal 3

Signal 2

Signal 4

G1

S

  • Signal 1
  • Polyclonaux
  • Ciclosporine
  • Tacrolimus
  • Signal 2
  • Polyclonaux
  • Anti CD 40-L
  • CTLA4-Ig
  • Stéroïdes

Sites d ’Actions des Immunosuppresseurs

IL 2

  • Signal 3
  • Polyclonaux
  • Sirolimus
  • Everolimus
  • Anti IL-2R
  • Signal 4
  • Azathioprine
  • MMF
  • Leflunomide
slide17

Anticalcineurines et cytokines

  • IL-2
  • IL-3
  • IL-4
  • IL-5
  • IL-13
  • IL-6
  • IFN
  • TNF
  • GM-CSF
  • CD40 L
  • Fas L
  • TGFb
slide18

Signal 2

Signal 1

IL- 2

Apoptose

Sirolimus

FK-BP 12

Anti-TOR : mode d’action

(1 à 19)

IL-15

Activation de mTOR

Granzyme B

Perforine

Signal 3

Survie

Bcl-2

Cytotoxicité

Prolifération

slide19

Anti-Purines : mode d’action

Voies de synthèse des purines

Voie de sauvetage

Voie de novo

Inosine Monophosphate (IMP)

Acide mycophénolique

Azathioprine

Lymphocyte

IMP

déshydrogénase

Adénosine

Monophosphate

(AMP)

Guanosine

Monophosphate

(GMP)

ADÉNINE

GUANINE

Schéma proposé par les Laboratoires Novartis

slide20

3 règles

  • C ’est parce qu ’ils sont activés que les lymphocytes
  • sont sensibles aux médicaments utilisés.
  • Le système immunitaire est redondant :
  • Il est plus efficace d’associer plusieurs molécules
  • à faibles doses, que de bloquer un seul signal.
  • On associe des molécules qui agissent
  • sur des signaux différents.
slide21

Petit glossaire des Immunosuppresseurs

  • Stéroïdes : Solu MédrolR - CortancylR - SolupredR
  • Ciclosporine : SandimunR - NéoralR
  • Tacrolimus = FK506 : PrografR
  • Azathioprine :ImurelR
  • Mycophénolate = MMF : CellceptR - MyforticR
  • Sirolimus = Rapamycine : RapamuneR
  • Everolimus : CerticanR
slide22

Immunosuppresseurs anti-rejets commercialisés

Anti-calcineurines

Ciclosporine Néoral R

Tacrolimus Prograf R

Anti-TOR

Sirolimus

Rapamune R

Everolimus

Certican R

Stéroïdes

Prednisone

Cortancyl R

Solupred R

Anti-Purines

Azathioprine

Imurel R

Mycophénolate

Cellcept R

Myfortic R

slide23

Effets secondaires des médicaments

  • Stéroides : Poids - Diabète - Ostéoporose...
  • Ciclosporine : HTA - Tox. rénale - Pilosité
  • Hypertrophie gingivale...
  • Tacrolimus : HTA - Tox. rénale - Diabète…
  • Azathioprine : Myélotoxicité - Tox. Hépatique...
  • MMF : Diarrhées - Myélotoxicité...
  • Rapamycine : Aphtes - Hyperlipémie - Acné
    • Pneumopathies -Retard de cicatrisation...
slide24

Effets collatéraux des anti-rejets

  • Les anti-rejets au long cours :
    • Inhibent surtout les défenses anti-virales
    • et contre les germes intra-cellulaires.
    • - Peuvent favoriser ou aggraver toutes les infections
  • Prophylaxie habituelle les premiers mois :
    • Pneumocystis
    • CMV
slide25

Sirolimus et Pneumopathies

Siro + Tacro + St Tacro + St p

Survie P 86,4 % 94,6 % 0,04

Survie Grf 80,0 % 91,1 % 0,02

Thb A Hép 5,4 % 0,9 % 0,06

Infect site 18,2 % 8,0 % 0,03

Rejet 20,9 % 25,0 % ns

Pneumpth 8,0 % 2,0 %

Wiesner R : ATC 2002

slide26

Sirolimus et Pneumopathies

Oberbauer et al ,Transplantation 2003;79:364-370

Effets secondaires SRL + CSA + St SRL + ST p

Montée Créatinine 28,8 % 17,7 % 0,008

HTA 21,4 % 8,8 % <0,001

Hyper uricémie 14,4 % 5,6 % 0,003

Fonction rénale altérée 13,5 % 6,5 % 0,023

Oedèmes 8,4 % 2,8 % 0,019

Néphropathie Toxique 4,2 % 0,5 % 0,020

Cataracte 6,5 % 1,9 % 0,028

Pneumopathie 6,0 % 13,0 % 0,021

Zona 6,0 % 0,5 % 0,002

Cancers 9,8 % 4,2 % 0,036

Anomalie cicatrisation 0,9 % 4,7 % 0,036

Thrombopénie 4,7 % 12,1 % 0,008

Iléus 0,0 % 2,8 % 0,030

Sortie du Protocole 34,0 % 33,0 %

slide28

Sirolimus et Pneumopathies : caractères

  • Pneumopathie interstitielle parfois asymétrique
  • Sexe masculin
  • Taux résiduel > 15 ng/ml
  • Exclusion d’une pneumopathie infectieuse
  • Régression à l’arrêt du Sirolimus

Morellon et col. Transplantation 2001-72 : 787

Garrean et col. Clin Transplant 2005 – 19 : 698

slide29

Sirolimus et Pneumopathies : mécanismes

  • Exposition d’antigènes masqués

Alvéolite lymphocytaire + Pneumopathie interstitielle

  • Toxicité directe du Sirolimus

Hémorragie alvéolaire + Réaction imflamatoire

slide30

Conclusion

  • Tous les médicaments anti-rejets
  • peuvent favoriser une atteinte pulmonaire.
  • Prophylaxie anti-infectieuse souvent utilisée
    • pendant les 6 premiers mois de greffe.
  • Pneumopathies aux anti-TOR (Sirolimus – Everolimus)
  • sont à connaître.