Ensaios clínicos na perspectiva da autoridade nacional reguladora Sérgio Nishioka GEPEC/ANVISA

1. Curso de Atualização em Desenho, Análise e Meta-Análise de Ensaios ClínicosEscola Nacional de Saúde PúblicaRio de Janeiro, 17 de março de 2006 Ensaios clínicos na perspectiva da autoridade nacional reguladora Sérgio Nishioka GEPEC/ANVISA

2. ANVISA - Campo de atuação • Medicamentos • Alimentos • Produtos para a saúde • Saneantes • Toxicologia • Cosméticos • Derivados do tabaco • Serviços de saúde • Sangue • Laboratórios • Avaliação econômica de produtos • Portos, aeroportos e fronteiras • Relações Internacionais

3. ANVISAÁrea de Medicamentos • Gerência Geral de Medicamentos (GGMED) - 1 • *Gerência de Medicamentos Novos, Pesquisa e Ensaios Clínicos (GEPEC) • *Gerência de Medicamentos Similares (GEMES) • *Gerência de Medicamentos Genéricos (GEMEG)

4. ANVISAÁrea de Medicamentos • Gerência Geral de Medicamentos (GGMED) – 2 • *Gerência de Isentos, Específicos, Fitoterápicos e Homeopáticos (GMEFH) • *Unidade de Produtos Biológicos e Hemoterápicos (UPBIH) • Unidade de Produtos Controlados (UPROC) • Núcleo de Gestão da Qualidade da Informação em Medicamentos (NUQIM)

5. GEPECÁrea de RegistroAtribuições • Registro de medicamentos novos no país • Alterações e inclusões pós-registro • Renovação de registro de • Medicamentos novos • Avaliação de eficácia e de segurança de produtos registrados em outras gerências

6. GEPECÁrea de RegistroAlterações e inclusões pós-registro • Nova forma farmacêutica no país • Nova via de administração no país • Nova indicação no país • Novas associações no país • Local de fabricação • Excipientes etc

7. Formulários de petição de registro Comprovante de recolhimento da taxa de fiscalização Licença de Funcionamento da empresa Certificado de Responsabilidade Técnica Notificação da produção de lotes-piloto (para produtos nacionais) Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle (BPFC) emitido pela Anvisa Análise farmacotécnicaParte documental

8. Bula (quanto à sua estrutura) Estabilidade do produto Informações técnicas do(s) princípio(s) ativo(s) Farmacodinâmica Farmacocinética Produção do medicamento Controle de qualidade do produto Análise farmacotécnicaRelatório Técnico(Deve conter todas as informações referentes aos estudos clínicos e a parte farmacotécnica)

9. Análise de eficácia e segurança • Interna • Consultores ad hoc • Câmara Técnica de Medicamentos (CATEME)

10. Análise interna de eficácia e segurança • Limitações • Falta de tradição • Perfil dos profissionais • Pessoal não qualificado para a função • Resistência a modificações • “Consultores” internos • Apresentação do produto pela empresa

11. CATEME • Mudança de papel • Praticamente não recebe mais processos para análise

12. Consultas ad hocProcesso de análise (1) • Escolha do consultor (indivíduo vs sociedade) • Roteiro de análise fornecido para o consultor (+ de 1, no caso de novos) • Análise de eficácia • Análise de segurança • Estudos pré-clínicos • Estudos clínicos • Dados de farmacovigilância

13. Consultas ad hocProcesso de análise (2) • Conclusão • Quanto à análise eficácia / segurança • Parecer favorável • Exigência • Parecer desfavorável • Quanto à necessidade de maior ou menor controle de receituário • Inclusão na Portaria n° 344/98

14. Parecer final GEPECem relação ao parecer do consultor • Possibilidades • De pleno acordo • Acordo parcial • Desacordo • Ex: - indeferimento por ser me-too e/ou por estudos não publicados • - deferimento por ser aprovado no FDA

15. Análise de eficácia e segurança • Análise seqüencial vs. em paralelo • Padronização do conteúdo do dossiê e da análise • Estudos pré-clínicos • Estudos clínicos • Dados de farmacovigilância • Capacitação do pessoal

16. Divulgação de textos pela Internet Esclarecimento sobre a posição da ANVISA quanto ao registro de medicamentos antineoplásicos novos Posicionamento da ANVISA quanto ao registro de medicamentos novos considerados como me-toos Como a ANVISA avalia o registro de medicamentos novos no Brasil Padronização de critérios, consistência e transparência

17. Não auto-suficiência Independência Discordância entre pareceres Parecer tecnicamente insuficiente Parecer de indeferimento sem respaldo legal Parecer de indeferimento pelo custo Independência da ANVISA em relação a seus consultores

18. GEPECÁrea de Pesquisa ClínicaAtribuições – passado recente • Aprovação de ensaios clínicos que exijam importação de produtos sob vigilância sanitária [na prática: medicamentos e produtos de saúde (correlatos)] • Concessão de licenciamento de importação (LI)

19. Pesquisa Clínica no BrasilLegislação - CNS • 1988: Resolução 1/88, Ministério da Saúde: “não pegou” • 1996-1997: Legislação sobre pesquisa clínica publicada pelo Conselho Nacional de Saúde (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa – CONEP): foco em aspectos éticos

20. Pesquisa Clínica no BrasilLegislação - ANVISA • 1998: A Portaria 911 (SVS) lista documentos e procedimentos necessários para a aprovação de projetos de pesquisa clínica no Brasil • 1999: A ANVISA é criada como agência reguladora, substituindo a Secretaria de Vigilância Sanitária

21. Pesquisa Clínica no BrasilLegislação - ANVISA • 2004: A RDC 219 substitui a Portaria 911 • Restringe-se à pesquisa clínica com medicamentos e produtos para a saúde • Aplica-se a estudos que não exijam LI • Introduz elementos de BCP • Reconhece a existência das ORPCs • Diminui a burocracia

22. GEPECÁrea de Pesquisa ClínicaAtribuições – presente • Aprovação de todos os ensaios clínicos com medicamentos ou produtos de saúde (correlatos) • Concessão de licenciamento de importação (LI)

23. Que tipos de estudo são submetidos? • Ensaios Clínicos fase III,... • Pouquíssimos estudos de fase I • ... multicêntricos,... • ... patrocinados pela indústria farmacêutica multinacional... • Porém, estudos nacionais em número crescente • ... com medicamentos

24. Diferenças entre estudos nacionais e internacionais • Em termos gerais... • Internacionais • Fases II e III, raros de fase I • Medicamentos inovadores • Sem grandes problemas metodológicos • Acompanhamento por outras agências reguladoras (por ex., FDA) • Não necessariamente endereçando todas as questões importantes para um produto a ser registrado no país

25. Diferenças entre estudos nacionais e internacionais • Em termos gerais... • Nacionais • Fases III e IV, porém alguns de fases I e II • Tipos de medicamento • Inovações em medicamentos já existentes • Novas associações • Adequação à legislação sanitária • Muitos problemas metodológicos • Desenvolvidos apenas no Brasil, sem acompanhamento por outras agências

26. Regulação de estudos clínicos no BrasilFoco da ANVISA • Propostas para regular estudos clínicos no Brasil - 2003 • Revisão da Portaria 911 -> RDC 219 • Eventos adversos • Regulação das CROs (ORPCs) • Credenciamento de Centros de Pesquisa Clínica • Inspeção/Auditoria

27. Que tipo de análise faz hoje a GEPEC? • Documental • Procedência dos medicamentos e seus componentes (EETs - “vaca louca”) • “Repetição da análise ética” • Por que? • Para que? • Metodológica • Importância das informações a serem obtidas para fins de futuro registro

28. Que mais a GEPEC deve fazer? • Acompanhamento dos estudos • Seguimento longitudinal (o que se faz vs. o que se diz que vai ser feito) • Como? • Eventos adversos • Auditorias/inspeções [GEMEG já faz] • Por que? • ...

29. Por que? • Visão de pesquisa clínica e registro como etapas diferentes de um único processo

30. Desafios para a GEPEC • Eficiência na análise • Qualidade • Rapidez (questão da repetição da análise ética) • Publicação da RDC de eventos adversos • Processamento adequado e eficiente das informações obtidas • Redação de proposta de RDC sobre inspeções/auditorias • Interação com a CONEP • Próximo passo: Revisão da RDC 219/04

31. Visão da ANVISA sobre a Pesquisa Clínica no Brasil (1) • É de interesse que pesquisa clínica de boa qualidade seja realizada no Brasil • Pontos de vista • Agência reguladora:Oferece dados pré-registro em brasileiros • Investigadores: • Treinamento • Acesso a novas opções terapêuticas

32. Visão da ANVISA sobre a Pesquisa Clínica no Brasil (2) • Pontos de vista • Profissionais de saúde: • Emprego / Treinamento • Instituições • Recursos • Pacientes • Acesso a novos tratamentos • Atendimento diferenciado

33. Visão da ANVISA sobre a Pesquisa Clínica no Brasil (3) • A segurança dos sujeitos de pesquisa e outros aspectos éticos são importantes determinantes para a classificação de protocolos de ensaios clínicos como de boa qualidade • Apoio e orientação devem ser dados a investigadores interessados em estudar medicamentos desenvolvidos no Brasil, mas os padrões de pesquisa clínica devem ser os mesmos • Pesquisa clínica como primeiro passo para o registro

34. Ensaios clínicos e meta-análises • Na pesquisa clínica • Ensaios clínicos para avaliação de • Eficácia (vs Efetividade, vs Segurança) • No registro • Ensaios clínicos para avaliação de • Eficácia (vs Efetividade, vs Segurança) • Meta-análises • Quando o registro é mais tardio no Brasil

35. Ensaios clínicosRegistro -Problemas (1) • Produtos vs princípios ativos • Estudos em populações não representativas • Desfechos intermediários • Tamanho da amostra • Indicações mais amplas do que o documentado

36. Ensaios clínicosRegistro –Problemas (2) • Estudo de caso • Registro de antineoplásicos novos • Custo como fator restritivo • Painéis de consultores • Aprovação condicionada preferencialmente à apresentação de estudos fase III (com desfechos hard) (Esclarecimento sobre a posição da Anvisa quanto ao registro de medicamentos antineoplásicos novos) http://www.anvisa.gov.br/divulga/alertas/2004/170204.htm

37. Meta-análisesRegistro -Problema • Heterogeneidade de resultados de ensaios clínicos • Produtos vs princípios ativos • Populações diferentes • Indicações diferentes

38. Muito obrigado! sergio.nishioka@anvisa.gov.br