Principes généraux de l'antibiothérapie

1. ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Principes généraux de l'antibiothérapie Pour aller sur notre site si vous avez récupéré nos diapositives ailleurs P.L. TOUTAIN Update 18 août 2012 PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse

2. L’antibiotique devient nécessaire pour contrôler une infection lorsque les mécanismes naturels de défense sont dépassés et notamment la capacité des phagocytes à éliminer les bactéries

3. La phagocytose par les granulocytes est un processus saturable qui peut être décrit par un modèle de Michaélis-Menten

4. Action des granulocytes sur Pseudomonas & S Aureus Dans un modèle murin, il a été montré que le contrôle de la croissance ou de la décroissance d’un inoculum expérimental par les mécanismes de défense naturels (phagocytose par les granulocytes) dépendait de la taille initial de l’inoculum avec une décroissance (éradication spontanées) pour les inoculums < à 106 et une croissance (développement de l’infection) pour les inoculums >107 (Drusano AAC 2010 p 4368)

5. Impact of Granulocytes sur une charge bactérienne pulmonaire

6. La phagocytose est saturable avec un Km de l’ordre de 0.5x107 CFU/g • L’antibiotique ne devient nécessaire que lorsque les charges bactériennes dépassent une valeur critique qui est liée à la saturabilité des mécanismes de clairance bactérienne

7. Charge bactérienne ches des bovins atteints de BP

8. Charge bactérienne dans un poumon de bovin (CFU/g)

9. Charge bactérienne dans un poumon de bovin • One hundred ninety four steers, bulls, and heifers weighing 182-318 kg were • Quantification of the BRD pathogens per gram were determined for each positive site and then converted to total counts for each animal. • Total colony forming units (CFU) of pathogens in the entire lung for cattle with identified pathogens ranged from 2x107 – 2x108 CFU for Pasteureullamultocida and 9x106 – 9x108 CFU for Mannheimmia haemolytica.

10. But d’une antibiothérapie • Pour un antibiotique bactériostatique: • Contrôler la taille de l’inoculum bactérien pour permettre l’éradication des pathogènes par les mécanismes naturels de défense • Cela nécessite des mécanismes de défenses opérationnels • Pour un antibiotique bactéricide: • assurer l’éradication du germe pathogène • Les seuls à pouvoir être utilisés en cas d’immunosuppression PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse

11. Principes généraux d'une thérapeutique Pharmacocinétique Animal (germes=récepteurs) Médicament Pharmacodynamie

12. Principes généraux de l'antibiothérapie Environnement Aliments infection germes Défenses diffusion des résistances PK bactéricidie PD résistance AB résidus

13. Actions de l'antibiotique • Mécanismes de défense • Attachement • Immunomodulation • PNN (chimiotactisme, phagocytose, bactéricidie) Germes cibles sensibilité Flores commensales TD, peau, … PD • PD sur l’hôte • macrolides : vidange gastrique • Anti-inflammatoire • Toxicité Systèmique • Tolérance Locale • Lésions point d’injection AB

14. Action de l'antibiotique sur le germe • Notion de spectre (sélectivité PD de l’antibiotique) • large / étroit • Notion de sensibilité / résistance • antibiogramme • Mode d'action • Bactéricidie / Bactériostase • Action sur les populations de germes • Fréquence des mutations (accrue pour les quinolones) • Pression de sélection AB Germe

15. La sélectivité PD des antibiotiques vétérinaires: étroitesse du spectre

16. Broad vs narrow spectrum antibiotherapy for empirical antibiotherapy in newborn • Comparison in two units of narrow (Penicillin G and tobramycin) vs broad (amoxicillin with cefotaxime) for an empiric therapy ofsepticaemia, • After 6 months of the study the units exchanged regimens. • Rectal and respiratory cultures were taken on a weekly basis.

17. Broad vs. narrow spectrum antibiotherapy for empirical antibiotherapy Broad Narrow Narrow Broad Relative risk for colonisation with strains resistant (gram-negative) to the empirical therapy per 1000 patient days at risk was 18 times higher for the amoxicillin-cefotaxime regimen compared with the penicillin-tobramycin regimen (95% CI 5·6–58·0).

18. La sélectivité PK des antibiotiques vétérinaires

19. Antibiotiques en élevage : réduire l’impact « digestif » des prescriptions Antibiotique voie orale Tube digestif Pathogènes zoonotiques résistants (Salmonelles, Campylobacter, E coli) Flore commensale (gènes de résistance) Biodisponibilité 100% Inactivation locale Infection alimentaire Réservoir de gènes de résistance Sécrétion biliaire ou par efflux 0% X ? Antibiotique voie parentérale Sang Excrétion rénale 100% Pathogène d'intérêt vétérinaire SANTE PUBLIQUE SANTE ANIMALE

20. Action de l'antibiotique sur l’animal Effets latéraux • Toxicité directe • adaptation posologique • Aminoglycosides • restriction d'usage • quinolones chez les jeunes • Tolérance locale • Formulations à longue action • Certaines classes (macrolides, sulfamides..) • Toxicité indirecte • superinfection • lyse bactérienne • choc septique • Résidus AB

21. Tolérance locale des antibiotiques Voie Intramusculaire (3) - Tolérance locale PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse

22. Influence du germe sur l’animal Fièvre Germes PD PK AB

23. Influence du germe sur l’animal • Fièvre • Inappétence, somnolence • administration orale • Fièvre influence la PK • Fièvre influence la PD • etc. Germe Animal PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse

24. -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 Influence of disease on PK of orally administered oxytétracyclin (1) Water intake 200 Feed intake 60 Challenge with Actinobacillus Pleuropneumonial Toxins 100 40 20 0 0 Days PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse Pijpers et al. J.Anim. Sci. 1991,69 : 2947

25. Influence of disease on PK of orally administered oxytetracyclin (50 mg/kg) 100 OTC (µg/ml) 10 Before challenge 1 After challenge 0.1 0 8 16 24 32 36 40 Hours PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse

26. Zone diameters (mm) 40 x 30 x x x x 20 Chlortétracycline Streptomycine pH 6 7 8 Un exemple d’effet de l’animal sur l’action de l’antibiotique: influence du pH de la biophase sur l’action des antibiotiques Lorian, p35

27. pH urinaire chez le porc (%)

28. 3-Influence du germe sur l’antibiotique: résistance Germes Destruction Effet inoculum PD AB

29. 3-Influence du germe sur l’antibiotique • Effet inoculum • 106 à 109 – 1010 • Inoculum large: 109 – 1010 • Risques accrus d’émergence de résistance • Maintien d’une population tolérante (impossibilité d’éradication) • Necessité d'une intervention précoce • Dose differente pour les quinolones selon la taille de l’inoculum • Destruction de l'antibiotique par les germes • Bêtalactamases (BLSE) Germe AB

30. Influence de l'hôte sur l’antibiotique Germes vitesse de bactéricidie PD PK AB

31. Influence de l'hôte sur la PK de l'antibiotique • Détermine le schéma posologique • Notion de barrière de diffusion • LCR / Prostate / Rétine • Liaison aux protéines • Seule la forme libre est active PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse

32. Hôte Germes Influence de l'Hôte sur la PK et le PD de l’antibiotique • Pus • Une liaison au matériel purulent inactive les aminoglycosides et polymyxine • pH • Macrolides inactifs en pH acide • O2 • Inaction des aminoglycosides en milieu anaérobie car leur pénétration dans les bactéries nécessite de l’O2 • Hb • liaison des pénicillines et des tétracyclines à l'hémoglobine rend ces antibiotiques moins efficaces au niveau d'un hématome Facteurs locaux modulant l'activité

33. Influence de l'Hôte sur l’action de l’antibiotique • Immunité humorale, cellulaire • Phagocytose • Pb des méningites (opsonine = 0) • Pb : endocardites (dégranulation des PNN) Facteurs généraux modulant l'activité Hôte Germes