Stipsi da oppioidi: il metilnaltrexone, una molecola intelligente

1. Stipsi da oppioidi: il metilnaltrexone, una molecola intelligente Dr.Roberto Magarotto Responsabile Unità di Cure Palliative Dipartimento Oncologico Ospedali di Negrar PER UNA VITACOME PRIMA IIIa edizione Negrar 16 maggio 2009

2. Meccanismi della stipsi nella terapia protratta con oppioidi • Riducono la peristalsi che fa progredire il contenuto intestinale • Aumenano il tono sfinteriale • Aumentano il riassorbimento dei fluidi intestinali • Diminuiscono le secrezioni intestinali Questi effetti sono mediati dai recettori μ(mu) dei neuroni mioenterici e sub-mucosali Negrar 16 maggio 2009

3. Stipsi indotta da oppioidi In almeno la metà dei pazienti ammessi nelle unità di cure palliative e’ riportata stipsi ostinata(50-100%%) • In alcuni pazienti perdura nonostante alte dosi di lassativi di combinazione( 20-30%) La stipsi ostinata -aumenta il dolore addominale -aumenta l’uso di farmaci e il tempo infermieristico -ha un impatto negativo sulla qualità della vita -comporta ricoveri d’urgenza Negrar 16 maggio 2009

4. Cosa intendiamo per stipsi ? Non c’e’ una definizione universalmente accettata di stipsi generalmente si descrive come defecazione non soddisfacente a causa di scariche infrequenti , difficoltà nel passaggio o sensazione di incompleta defecazione I transito intestinale ha caratteristiche individuali che possono essere variabili : l’obiettivo del trattamento della stipsi dovrebbe essere un confortevole passaggio delle feci più che una specifica frequenza delle scariche Negrar 16 maggio 2009

5. Trattare le cause scatenanti Es. Idratazione , rotazione degli oppioidi o combinazioni o co-adiuvanti, trattare l’ipercalcemia valutazione Lassativi Cambiare formulazioni e dosi entro i limiti accettabili dal paziente Orale Supposte, clisteri Rettale Evacuazione manuale Raramente richiesta Opzioni di terapia Prescrivere lassativi insieme con gli oppioidi Negrar 16 maggio 2009

6. Opzioni di terapia nella stipsi da oppioidi Cause scatenanti Trattare le cause scatenanti se possibile Fallon M. BMJ 1997;315:1293-6 Negrar 16 maggio 2009

7. Opzioni di trattamento : Trattamento orale Prescrivere lassativi orali Singoli lassativi o in combinazione : Osmotici Stimolanti Lubrificanti La scelta dei lassativi dipende dagli specifici sintomi dela stipsi e dalla tollerabilita’ e accettazione dei singoli pazienti Funziona? Si continua il trattamento con regolari rivalutazioni si NO considerare la possibilita’ di linee guida locali Cambiare combinazioni e dosi nei limiti della tollerabilita’ Efficace Considerare trattamento locale non efficace Negrar 16 maggio 2009

8. Opzioni di trattamento nella stipsi da oppioidi :Trattamento rettale Feci dure? Considerare linee guida interne Feci soffici ? supposte di bisacodile supposte di glicerina o supposte di glicerina + supposte di bisacodile inefficace Clisteri pronti di sodio citrato, fosfato sodico , sorbitolo Inefficace Clismi da allestire con sodiolauril-eteresolfato evacuazione manuale (Raramente richiesta ) Inefficace Negrar 16 maggio 2009

9. Accettabilità degli interventi rettali • Per alcuni pazienti possono risultare , oltrechè non piacevoli, non dignitosi • “The palliative care team need to have, as a goal, the maintenance of the patient’s dignity in a manner which is appropriate to that particular patient.”1 • “What is dignified for one patient may not be for another.”1 • 1. Watson M et al The Terminal Phase Oxford Handbook of Palliative Care, Oxford Uni Press 2005 pp738 Negrar 16 maggio 2009

10. Cochrane Review:Lassatives for the management of constipation in palliative care • Review dei trials randomizzati controllati pubblicati he confrontano l’efficacia dei lassativi nei pazienti in cure palliative • 21 RCTs Risultati : • I lassativi dimostrano un basso livello di efficacia • Un significativo numero di pazienti richiede lassativi di salvataggio • Una combinazione efficace con la maggior casistica sembra essere quella del lattulosio con la senna Miles CL. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006; 4 Art no CD003448 Negrar 16 maggio 2009

11. Cochrane Review:Laxatives for the management of constipation in palliative care Conclusioni : “Treatment of constipation in palliative care is based on inadequate experimental evidence,” “There persists an uncertainty about the ‘best’ management of constipation in this group of patients.” Miles CL. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006; 4 Art no CD003448 Negrar 16 maggio 2009

12. Methylnaltrexone Bromide12mg /0.6mg –ml iniezione sottocutanea Indicazioni terapeutiche : • Trattamento della stipsi indotta da oppioidi in pazienti con malattia severa avanzata quando la risposta alla usuale terapia lassativa risulti insufficiente Methylnaltrexone SmPC July 2008 Negrar 16 maggio 2009

13. C H 3 N C H 3 + N H O H O O O H H O O O N H O O H O O C H 3 + N H O H O O O Methylnaltrexone: antagonista del recettore mu-oppioide periferico Naltrexone Methylnaltrexone Morphine • Central and peripheral agonist • Central and peripheral antagonist • Selective peripheral antagonist La metilazione del naltrexone produce unamolecola a piu’ grande polarita’(1) • riduce al liposolubilita’ eretringe la capacita’ disuperare la barriera emato-encefalica!(1) • Il Methylnaltrexoneantagonizzaglieffettiperiferici mu2 • Non antagonizzaglieffetticentralianalgesici2 Non provocauna “sindromedaritiro” deglioppioidi2 1. Yuan CS Ann Pharmacother 2007:41;984-93 2. Yuan CS Clin Pharmacol Ther 1996:59:469-75

14. Opioid Receptors Kurz A, Drugs 2003; 63:649-671, Bell SP et al.J Am Coll Cardiol 2000 Dec;36(7):2296-302,Gutstein HB, Akil H. Opioid Analgesics. Goodman and Gillman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. New York: NY: McGraw-Hill; 2006. Negrar 16 maggio 2009

15. Recettori degli oppioidi • Methylnaltrexone e’ un selettivo antagonista periferico del legame degli oppioidi ai recettori μ • In vitro gli studi hanno dimostrato bassa potenza di legame ai “-opiod receptors” e nessuna affinita’ per “ -opioid receptors” Beattie DT Naunyn-Scmiedeberg’s Arch Pharmacol 2007:375;205-220 Negrar 16 maggio 2009

16. Methylnaltrexone Clinical Data:Thomas et NEJM , 29 maggio 20008 • Studio multicentrico,doppio cieco , randomizzato, placebo-controlled Gruppo di pazienti : • N=133 • Pazienti adulti con malattia avanzata (es. tumore incurabile ,BPCO refrattaria, cardiomiopatia dilatativa in stadio di scompenso etc) e aspettattiva di vita >1 mese • Riceventi oppioidi per dolore/sofferenza da >2 settimane e regime stabile da >3 days • Segni vitali stabili; in particolare SBP ≥ 85 mm Hg e DBP ≥ 45 mm Hg ( da supino o seduto ) Negrar 16 maggio 2009 Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43

17. 1 3 5 7 9 11 13 Methylnaltrexone Clinical Data:Thomas NEJM 29/05/ 2008 • I Pazienti ricevevano methylnaltrexone SC 0.15mg/kg ogni altro giorno per 7 giorni • I Pazienti continuavano i lassativi regolari durante la durata dello studio • * I Pazienti con <3 “rescue-free bowel movements” al giorno 8 potevano ricevere una dose aumentata a discrezione del clinico ( dati specifici di efficacia per questa dose non sono documentati) Dosing Days Methylnaltrexone (0.15 mg/kg) Or Methylnaltrexone (0.30 mg/kg)* Methylnaltrexone (0.15 mg/kg) Eligible Patients Randomise Placebo Placebo Placebo* Negrar 16 maggio 2009 Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43

18. Methylnaltrexone Clinical Data:Thomas ,NEJM maggio 2008 • Tutti I pazinti avevano stipsi , definita come: • Nessun movimento intestinale clinicamente significativo entro 48 ore dalla prima dose • O < 3 movimenti intestinali nella precedente settimana e nessun movimento clinicamente significativo nelle 24 ore pecedenti la prima dose USO DEI LASSATIVI • pazienti con regime stabile lassativo >3 giorni precdenti la prima dose dello studio • I pazienti continuano i lassativi di base ( il ritiro potrebbe risultare inappropriato) • nessun lassativo “ di salvataggio “ e’ permesso nelle 4 h seguenti la somministrazione Negrar 16 maggio 2009 Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43

19. Methylnaltrexone Clinical Data:Thomas NEJM 2008: Exclusion Criteria • Causa primaria di disfunzione intestinale non riferita agli oppioidi • Ostruzione meccanica gastrointestinale • Evidenza di fecalomi • Addome acuto chirurgico • Stomia intestinale • Precedente esposizione a naltrexone o naloxone • Presenza di catetere per chemioterapia intraperitoneale • Chirurgia addominale nei 10 gg precedenti • Malattia diverticolare in fase attiva 16 maggio 2009 Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43

20. Methylnaltrexone Clinical Data:Thomas NEJM 2008: Baseline Patient Demographics Baseline patient demographics were similar in the two groups Negrar 16 maggio 2009 Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43

21. Methylnaltrexone Clinical Data:Thomas NEJM 2008: Primary Efficacy Endpoints Placebo + laxatives (n=71) Methylnaltrexone 0.15 mg/kg + laxatives (n=62) * * 51.6% 48.4% * P<0.0001 vs. placebo % Patients with response 15.5% 8.5% Bowel movement within 4 hours after the 1st dose Bowel movement 4 hours after 2 of the first 4 doses Negrar 16 maggio 2009 Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43

22. Methylnaltrexone Clinical Data:Thomas NEJM 2008 : Time to Response Following First Dose Methylnaltrexone 0.15mg/kg + laxatives Placebo + laxatives Negrar 16 maggio 2009 • Graph from Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43

23. Methylnaltrexone Clinical Data: Response Rate within 4hrs of Each Dose Placebo + laxatives Methylnaltrexone 0.15 mg/kg + laxatives * * * * Patients with Response(%) N=133; n=patients dosed; * p<0.005 for all differences, Chi-square † a different group of patients responded at each time point Adapted from: Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43 to comply with the ABPI Code of Practice Negrar 16 maggio 2009

24. Methylnaltrexone Clinical Data: Adverse Events for Whole Double-Blind Period • These reactions were generally mild or moderate Negrar 16 maggio 2009 Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43

25. Methylnaltrexone: importanti dati clinici • Nessun sintomo “da astinenza” documentato • I “Pain scores” sono rimasti simili a quelli basali in tutti i gruppi • Non si sono apprezzate variazioni importanti del dosaggio basale degli oppioidi in ciascun gruppo • non e’ stata documentata una correlazione significativa tra livello basale di oppioidi e risposta al methylnaltrexone Negrar 16 maggio 2009 Thomas J et al. NEJM 2008;358:2332-43

26. Informazioni sulla sicurezza • Il Metylnaltrexone dovrebbe essere usato solo nei pazienti con malattia severa avanzata con stipsi indotta da oppioidi • Methylnaltrexone e’ controindicato nei pazienti con riconosciuta o sospettata ostruzione meccanica gastrointestinale • Se durante il trattamento si incorre in una severa e persistente diarrea occorre sospendere le somministrazioni • Il Methylnaltrexone pu’ provocare un rapido svuotamento intestinale per cui il paziente deve essere adeguatamente consigliato e avvertito • E’ raccomandata cautela nei pazienti con malattia diverticolare attiva o colonstomia Methylnaltrexone SmPC July 2008, Wyeth Pharmaceuticals Negrar 16 maggio 2009

27. Relistor Dosing Schedule • La somministrazione usuale ‘e una singola dose ogni altro giorno ( su giudizio clinico , anche con intervallo piu’ lungo) • I pazienti possono ricevere 2 consecutive soministrazioni a distanza di 24 ore , in assenza di risposta alla precedente dose Linee guida cliniche locali sono raccomandate Negrar 16 maggio 2009

28. Relistor SC Rettale Supposte, clismi Evacuazione manuale ( raramente richiesta) Opzioni di trattamento nella stipsi indotta dagli oppioidi il ruolo del Methylnaltrexone Trattare le cause precipitanti se possibile Es. Idratazione , modifiche di farmaci, correzione dell’ ipercalcemia Lassativi prescritti insieme agli opioidi Valutazione Lassativi Modificare combinazioni e dosi nei limiti della tollerabilita’ del paziente Orale Suppositories Enema Rectal Manual evacuation Rarely Required Negrar 16 maggio 2009