2 mai 2012 Journée mondiale de sensibilisation * à L’ HYPERGLYCINEMIE SANS CETOSE

2. 2 mai 2012 Journée mondiale de sensibilisation * à L’HYPERGLYCINEMIE SANS CETOSE - Maladie métabolique rare - * En union avec

3. L’HYPERGLYCINEMIE SANS CETOSE L’Hyperglycinémie sans cétose est une maladieTRES RARE qui touche LES ENFANTS. La société ne connait pas cette maladie De nombreux médecins n’en ont jamais entendu parler Les pharmaciens ne connaissent pas les doses inhabituelles des traitements C’est une maladie orpheline : il n’existe pas de traitement pour en guérir Les mécanismes de la maladie sont encore mal connus Les familles sont très isolées (souvent un seul cas par pays) Un seul médecin au monde se consacre à la recherche sur cette maladie Nous, parents, nous nous battons pour que : cette maladie ne reste pas une fatalité sans espoir et que nos enfants ne soient pas abandonnés par la médecine. La recherche médicale ne doit pas s’arrêter ! Nos enfants ne doivent pas être oubliés !

4. UNE MASCOTTE Je suis la mascotte des enfants atteints par l’HYPERGLYCINEMIE SANS CETOSE… Suivez moi… Je vais vous expliquer… Pourquoi le bourdon est-il la mascotte des malades ? Le vol du bourdon est un mystère. D’un point de vue aérodynamique le bourdon est incapable de voler. Mais il l’ignore … et il vole ! Le pronostic annoncé pour ces enfants est très défavorable. Mais certains enfants survivent !

5. Une maladie rare Une maladie métabolique Une maladie génétique Une maladie héréditaire

6. UNE MALADIE RARE L’ HYPERGLYCINEMIE SANS CETOSE est une maladie rare. On l’appelle aussi encéphalopathie glycinique. En anglais : Non Ketotic Hyperglycinemia d’où l’abréviation NKH … bien plus facile à retenir ! Une maladie est rare si elle touche moins d’une personne sur 2000. Il existe environ 7000 maladies rares différentes. En France 3 millions de personnes souffrent d’une maladie rare. L’Hyperglycinémie sans cétose … seulement 500 malades vivraient avec au monde… alors qu’un peu plus de 2000 enfants naissent avec la maladie chaque année.

7. UNE MALADIE METABOLIQUE Une maladie métabolique est provoquée par un dysfonctionnement des réactions biochimiques de l’organisme, le plus souvent à cause d’une enzyme non fonctionnelle. L’Hyperglycinémie sans cétose affecte précisément le métabolisme de la glycine, un acide aminé naturellement présent dans l’organisme qui a un rôle de neurotransmetteur. La quantité de glycine est régulée chez le sujet sain, grâce à une succession de réactions chimiques, qui la dégradent en vue de son élimination. Les malades ont une défaillance dans cette régulation : la glycine n’est pas ou très peu dégradée. Elle s’accumule alors dans tous les tissus de l’organisme. Son excès intoxique le système nerveux central et en perturbe gravement le fonctionnement.

8. UNE MALADIE GENETIQUE Toutes les causes de la maladie ne sont pas encore identifiées, mais elles sont toutes d’origine génétique. Dans la majorité des cas (95%) c’est une erreur du code génétique sur l’un des 3 gènes (GLDC : 75% - AMT : 25% - GCSH) codant la fabrication de protéines qui composent l’enzyme de clivage de la glycine. L’enzyme de clivage de la glycine est une molécule indispensable aux réactions chimiques qui dégradent la glycine. L’enzyme mal conçue n’est pas ou peu fonctionnelle. Dans 5% des cas les mutations se situent sur d’autres gènes. Ce sont alors des cofacteurs de l’enzyme de clivage de la glycine qui sont défectueux. Ces cofacteurs sont des molécules indispensables au fonctionnement de l’enzyme. Ces cas sont une nouvelle variante de la maladie.

9. UNE MALADIE HEREDITAIRE Cette maladie est innée, elle est programmée dans le code génétique. Elle est transmise selon un mode récessif autosomique. C’est-à-dire que les 2 parents sont porteurs de la maladie. Ce sont des porteurs sains. Les ronds = les gènes, Les porteurs = les parents Les petits sujets = possibilités d’enfants conçus. En rouge : le gène défectueux ou le malade En violet : les porteurs sains En bleu : le gène normal et l’enfant sain non porteur. • Les familles qui ont un enfant atteint de NKH • sont comme ce schéma… • A chaque naissance ces couples ont : • 1 risque sur 4 d’avoir un enfant malade, • 1 risque sur 2 d’avoir un enfant sain mais porteur • 1 risque sur 4 d’avoir un enfant sain non porteur

10. Selon l’âge auquel se déclenche la maladie, on distingue : • une forme néonatale • une forme infantile • une forme retardée

11. FORME NEONATALE Dans 80% des cas La maladie débute dans les heures qui suivent la naissance par une hypotonie généralisée, des convulsions graves et une léthargie progressive qui aboutit à un coma. C’est ce qu’on appelle la forme néonatale. Cet état conduit rapidement à des apnées et au décès des nouveaux nés dans de nombreux cas.

12. FORME INFANTILE La maladie peut aussi débuter dans la petite enfance (20% des cas). On parle alors de forme infantile. Les nourrissons sont asymptomatiques ou présentent une hypotonie légère et des convulsions. Ce n’est qu’un peu plus tard au cours de leur 1ère année que le retard de développement psychomoteur, le retard mental, l’apparition de crises convulsives et l’apparition de déficits neurologiques conduiront à la recherche de la pathologie.

13. FORME RETARDEE Tout à fait exceptionnellement il existe une forme retardée (7 cas décrits au monde) avec une apparition plus tardive.

14. Selon la gravité de l’évolution on distingue : • une forme sévère • une forme modérée • une forme légère • Les types d’évolutions sont indépendants de l’âge auquel apparait la maladie.

15. FORME SEVERE Il s’agit de la forme typique de la maladie, la forme la plus grave. Elle représente 80% des cas de NKH. L’activité enzymatique est nulle (non détectable). 80% des formes néonatales et 50% des formes infantiles évoluent vers cette forme sévère. Le pronostic vital annoncé est inférieur à 1 an mais de rares enfants survivent plus longtemps. Le malade le plus âgé a 20 ans. • Cela se traduit par : • - une tenue de tête peu acquise et peu stable, de même pour la station assise qui nécessite un équipement adapté, motricité très limitée, spasticité • - pas de sourire, pas de langage oral, certains pleurent ou crient mais d’autres n’émettent aucun son, pas ou peu de mimiques expression, yeux révulsés, pas de suivi du regard • - nutrition par sonde • - crises convulsives fréquentes (pouvant aller jusqu'à plus de 50 par jour) • - dépendance totale. • On observe chez ces enfants : • - une hypotonie sévère (peu de tonus musculaire) • - des interactions limitées avec l’environnement • - peu de progrès de développement, la station assise, au plus, sera acquise • - QD (quotient de développement)*<20 * QD normal compris entre 90 et 110 • - crises convulsives graves et nombreuses non maitrisées par les traitements anti-épileptiques.

16. FORME MODEREE Seulement 15% des malades présentent une forme modérée liée à une activité enzymatique résiduelle. 20% des formes néonatales et 50% des formes infantiles évoluent vers la forme modérée. • les progrès dans le développement sont très variables • QD * (quotient de développement) compris entre 20 et 65 – * QD normal compris entre 90 et 110 • langage orale absent ou limité mais certains enfants arrivent à communiquer par langage des signes • scolarité possible en établissement adapté • acquisition de la marche, mouvements choréiques, faible spasticité • nutrition orale malgré quelques difficultés (troubles de la déglutition, troubles du comportement alimentaire) • crises convulsives maitrisées par traitements antiépileptiques • hyperactivité très fréquente

17. FORME LEGERE Très exceptionnelle (~1% des cas) On la retrouve le plus souvent chez des enfants ayant développé la maladie après l’âge d’un an. Peu d’informations sont disponibles sur cette forme étant donné le faible nombre de cas. Les enfants réalisent de nombreux progrès et ont un développement psychomoteur et intellectuel proche de la normale.

18. Autres formes particulières : • nouvelle variante de la maladie • forme transitoire • formes atypiques

19. NOUVELLE VARIANTE DE LA MALADIE Une nouvelle variante de la maladie (~ 4% des cas) n’est pas causée par un défaut de l’enzyme de clivage de la glycine mais par une défaillance d’un cofacteur (acide lipoïque) nécessaire au fonctionnement de cet enzyme. Etudiée très récemment, aucune information n’est encore disponible, une publication médicale est en cours de rédaction à ce sujet.

20. FORME TRANSITOIRE Rarissime (~15 cas décrits au monde) elle a un début similaire à la forme néonatale sévère (coma et convulsions) mais elle se normalisera avant l’âge de 4 mois sans laisser de séquelles neurologiques dans la plupart des cas. FORMESATYPIQUES Ce sont tous les cas ne correspondant pas aux classifications précédentes avec parfois d’autres symptômes. Ces cas sont uniques et très peu nombreux.

21. Diagnostic Traitement

22. DIAGNOSTIC • L’Hyperglycinémie sans cétose devrait être suspectée chez : • les nourrissons présentant une hypotonie, un coma inexpliqué et des convulsions, • les jeunes enfants souffrant de convulsions, présentant une hypotonie et un retard de développement psychomoteur. • Certains résultats d’examens sont alors évocateurs : • un dosage surélevé de la glycine dans le sang, le liquide céphalo rachidien et les urines • un ratioentre la glycinorachie (tx de glycine dans le LCR obtenu par ponction lombaire) et la glycinémie (tx de glycine dans le sang) supérieur à la normale (après prélèvements simultanés). • un tracé très particulier à l’EEG (électroencéphalogramme) appelé « burst suppression » souvent retrouvé dans la forme néonatale sévère. Le diagnostic sera confirmé par les tests de génétique moléculaire avec la recherche d’une mutation sur un des 3 gènes identifiés comme cause de la maladie. Dans certains cas, notamment si aucune cause génétique connue est trouvée, une biopsie hépatique sera nécessaire pour confirmer le diagnostic.

23. TRAITEMENT Aucun traitement ne permet de guérir l’Hyperglycinémie sans cétose. Les traitements proposés n’ont un effet que très limités. Le DEXTROMETHORPHANE est un antagoniste de certains récepteurs cérébraux (NMDA). Il agit en bloquant l’effet de la glycine. C’est un principe actif retrouvé dans certains sirops contre la toux. Il vient compléter le traitement par benzoate de sodium. Il améliore la tonicité et permet une meilleur maitrise des crises convulsives. L’adaptation des doses (de 5 à 15 mg/kg/jour) se fait au cas par cas. L’indication pour cette maladie et la posologie ne sont connues que des spécialistes. Les pharmaciens doivent donc être informés de ce traitement utilisé à d’autres fins que celles prévues par la notice. Le BENZOATE de SODIUM est le traitement de base indispensable. Il permet d’abaisser la quantité de glycine circulant dans le sang mais n’a pas d’influence sur le taux de glycine présent dans le LCR (liquide céphalo rachidien). Le dosage est adapté à chaque enfant et peut aller de 250 à 750 mg/kg/jour. Il se présente sous forme de poudre à diluer ou sous forme liquide. La répartition sur 24 heures (jour et nuit) peut aller de 2 à 3 prises quotidienne jusqu'à 8 prises. Le goût de ce médicament est extrêmement mauvais. Les mamans dont les enfants le prennent par voir orale (et non par sonde) doivent ruser pour le leur faire avaler.

24. TRAITEMENT Les PROTECTEURS GASTRIQUES pourront être prescrits en cas d’ulcérations gastro duodénales provoquées par le benzoate de sodium. Ils sont systématiquement associés dès que la posologie de benzoate de sodium est supérieure à 500 mg/kg/jour. Les ANTI-EPILEPTIQUES La maîtrise des crises convulsives est très difficile, surtout dans la forme sévère. Plusieurs anti-épileptiques sont associés pour tenter de limiter au mieux le nombre de crises. • L’ALIMENTATION • En fonction du mode d’alimentation (orale ou par sonde), et des difficultés alimentaires, des compléments seront adaptés : • vitamines • compléments alimentaires • nutrition spécifique pour sonde. • Dans certains cas il sera mis en place un régime alimentaire spécifique. La CARNITINE Le taux de carnitine (un autre acide aminé) est parfois abaissé chez les enfants traités par benzoate de sodium. Il sera alors compensé par un apport de carnitine en ampoule buvable.

25. PRISE EN CHARGE du HANDICAP La prise en charge de l’enfant sera adaptée en fonction de son handicap moteur et mental. Elle dépendra aussi de son âge, du contexte social et familial et du pays où vit l’enfant. • D’une manière générale voici ce dont les enfants bénéficient : • Kiné neuromotrice • Kiné respiratoire (les infections respiratoires sont très fréquentes dans la forme sévère du fait du faible reflexe de toux) • Psychomotricité • Eveil sensorimoteur • Orthophonie • D’autres prises en charge très spécifiques sont réalisées dans les établissements scolaires adaptés. • Des parents font eux même l’école à leur enfant à la maison par choix mais souvent par manque de place dans les structures adaptées.

26. La recherche médicale

27. LA RECHERCHE • Le Dr Van Hove, • chef de service de l’unité de génétique clinique et de maladies métaboliques • du département de pédiatrie de l’Hôpital pour enfants de Denver - Université du Colorado – Etats Unis • est actuellement le seul médecin qui travaille activement sur l’Hyperglycinémie sans cétose. • C’est en 1991 en tant que jeune médecin qu’il rencontre son 1er cas de NKH. • Cette maladie, découverte en 1961, a un pronostic si défavorable qu’elle ne mobilise pas les médecins. • Il participe en 1997 au 1er rassemblement de malades aux Etats Unis • et en 1998 décide d’en faire la priorité de ses recherches. • Actuellement, la cause génétique a été identifiée chez 200 familles. • Le Dr Van Hove a terminé en mars 2012 une année de travail entièrement consacrée à la NKH • où il avait pour objectif de : • rassembler les données recueillies depuis 12 ans de recherche • identifier une nouvelle variante de la maladie • étudier la possibilité d’un traitement nouveau pour certains malades ayant un défaut génétique spécifique • tenter d’établir des correspondances entre le défaut génétique et la gravité de la maladie. • (publication en cours de rédaction)

28. Récapitulatif Soutenir les malades Soutenir la recherche Témoignages

29. Pour résumer, l’HYPERGLYCINEMIE SANS CETOSE C’est … Une maladie génétique rare. Une maladie héréditaire. Une maladie grave. Une maladie métabolique affectant la régulation de la glycine, un acide aminé, aux conséquences neurologiques. Une maladie incurable. Une évolution vers une forme sévère gravissime ou une forme modérée. Quelques formes atypiques exceptionnelles. Un seul médecin qui travaille activement sur cette maladie. C’est aussi… Des vies chamboulées, de la souffrance, du chagrin, des angoisses, des difficultés, de la solitude … Mais c’est aussi… Beaucoup d’amour, des bonheurs simples mais intenses, des mères acharnées, des familles aimantes, des amis, de la volonté, beaucoup d’énergie, et toute la richesse que nous apporte la différence …

30. Et c’est surtout … Daniel Bella Jaime Logan Cheyanne Ashton Ethan Sofia Matthiew, Rachel , Leah Sophie Jackson Taih Brodyn Zachary Jayden Dominic Cathryn Rose Samuel Atiya Brayden Ellie Kate et Lucy Georgia Thomas Emina Raphaël Elizabeth Karine Alix TrellBradley Layla JoshuaetEric Melanie India Jack Hugh Tyler Ava Alysson et Aimee Saige Elizabeth ElijahetSebastian Marcus Nanna YozielAlejandro Alice Charlotte Fabian Emily Zafar Mikey et Allan Branson JosephetSophia Gonçalo Destiny Jaleet Taylor

31. BRACELETS DE SOUTIEN Pour notre fille Alix, nous avons lancé le défi de vendre en France autant de bracelets que de malades dans le monde ! Bracelet vendu 2€ pièce Les bénéfices seront reversés à l’University of Colorado Fundation pour les recherches du Dr Van Hove. Contactez Christine Courtin, maman d’Alix nkhfrance@free.fr

32. SOUTENIR LA RECHERCHE L’association HOPE FOR NKH propose un paiement par Pay Pal : http://www.hopefornkh.org/ L’association NKH Crusaders (virements interbancaires) http://nkhcrusaders.com/MakeADonation.aspx Si vous souhaitez faire un don pour financer les recherches du Dr Van Hove…

33. TEMOIGNAGE de Michèle • « Bonjour, je m’appelle Raphaël et mes parents, Michèle et Fabri m’ont vu la première fois le 17.02.2009.Ils étaient tout de suite amoureux de moi.Heureusement ma maman et une infirmière ont senti que quelque chose n’était pas en ordre chez moi.Je faisais quelques petites crises d’épilepsie les premiers jour, que les médecins on pu contrôler avec du phénobarbital. • Tous les tests qu’ils ont fait étaient normaux, sauf que j’avais un tout petit peu trop de glycine dans mon liquide céphalorachidien. Mais rien d’alarmant.Quand j’ai eu 6 semaines tout a basculé. J’ai fait beaucoup de mauvaises crises d’épilepsie qui étaient incontrôlables.Les médecins m’ont donné beaucoup de médicaments mais rien à faire. Même avec le benzoate de sodium je faisais encore beaucoup de crises. Puis j’ai oublié comment pleurer, comment manger, comment bouger, etc.C’était dur. Mais moi je suis un costaud. J’ai survécu et remplis de joie la vie de toute ma famille de mes copains et copines. • J’ai fait couler beaucoup de larmes parce que j’étais beaucoup malade les 2 premières années de ma vie. • Mais mes parents ne m’ont jamais laissé tout seul et ma maman s’occupe bien de moi. Elle a même laissé son travail pour me garder à la maison.Ma maladie n’a pas encore été prouvée dans les gènes mais ils ont fait une biopsie du foie à Paris et ont constaté que je n’arrivais pas à éliminer la glycine. Ça n’a pas changé grand chose puisqu’ils me traitaient déjà avec du benzoate de sodium.J’ai trois merveilleuses infirmières qui me gardent 3 fois par semaine les après-midi pour que maman puisse se reposer et aller m’acheter plein de beaux cadeaux. » • Raphaël a 3 ans, il souffre de la nouvelle variante de la maladie - Luxembourg

34. TEMOIGNAGE de Christine Alix est née à terme après une grossesse sans soucis. Très rapidement j’ai été étonnée par cette petite fille impassible, ne pleurant jamais, ne réclamant pas le sein, dont le petit corps se laissait aller mollement dans mes bras. L’étonnement a vite fait place à l’inquiétude, lorsqu’Alix n’arrive plus à boire et devient difficile à réveiller. Alix est entrée en néonat à 2 jours, une sonde gastrique de gavage est posée : Alix ne sait plus téter, plus déglutir et ne se réveille plus. C’est ensuite une succession d’examens, de prélèvements, d’incertitudes et d’angoisses. Les médecins sont très pessimistes et nous annoncent qu’il faut se préparer au pire dans les prochaines jours. Ils nous demandent de prendre une décision sur une éventuelle réanimation et jusqu'où… Un matin, j’entre dans sa chambre, Alix a 6 jours, le scope s’affole, elle fait apnée sur apnée. L’équipe est très inquiète. Nous avions émis le souhait de faire baptiser Alix, on nous fait comprendre qu’il faut le faire le jour même. Le soir même Alix ouvre les yeux pour la 1ère fois, et fait quelques mouvements. Le diagnostic de NKH sera posé pour son 15ème jour. Le 21ème jour nous apprenons qu’elle n’a pas la forme sévère de la maladie et il faudra attendre encore 4 mois avant d’avoir la confirmation qu’elle souffre de la forme modérée. Alix poursuit son chemin, jalonné de kiné, d’orthophonie, d’éveil sensorimoteur, de prises de sang, de consultations médicales, de prises de médicaments. Elle tient assise, se met debout, marche à 4 pattes, sourit, joue… Elle présente un retard d’environ 9 mois et certaines difficultés et nous ne pouvons estimer quel sera son degré de handicap à terme. Mais Alix s’épanouie et son bonheur ne fait aucun doute ! Alix a 18 mois, elle souffre d’une forme modérée - France

35. TEMOIGNAGE d’Helen Ça me fait plaisir d’introduire notre fils Jack Gordon Donohoe. Nous sommes Ecossais mais pour l’instant nous habitons au nord ouest de l’Angleterre. Il es née le 16 mars 2010, donc il a deux ans déjà. Jack a une forme de NKH sévère. Dès sa naissance il a eu des problèmes : il était hypotonique, jamais ouvrir ses yeux. A 3 jours il a besoin la respiration artificielle. Après 8 jours on a eu le diagnostic de NKH. Maintenant il prends deux médicaments pour les crises et il prends sodium benzoate et Dextromethorphan pour réguler la glycine. Normalement il a entre deux et quatre crises convulsives chaque jours. Chaque semaine il visite le kiné pour les exercices pour supporter sa tête et rouler. Il n’aime pas ça du tout! Il adore la bain et la piscine. Il aime bien la musique et taper ses jouets a son arche de jeu. Il est la centre de notre monde, il est parfait! Jack a 2 ans et souffre de la forme sévère - Ecosse

36. TEMOIGNAGE de Michelle Mon fils Jake aura 16 ans en mai et ma fille Taylor a 11 ans. Mes 2 enfants sont atteints de NKH. La chanson qui représente notre famille est une chanson de Jodee Messina « Bring on the rain », c’est une chanson fabuleuse. Nous puisons notre énergie en nos enfants qui se battent pour marcher, communiquer et exister. Je les regarde en m’émerveillant et me demande ce que sera leur prochain progrès. Nous prenons chacun de leurs petits progrès comme un succès. Tout vient en semble : les sourires, les rires et les larmes. Jake et Taylor – 16 et 11 ans – Etats Unis

37. Une association française est en cours de création. Nous souhaitons créer un réseau de familles de malades francophones, apporter soutien et informations aux familles nouvellement touchées par la maladie, mener des actions de sensibilisation auprès des médecins, organiser des récoltes de fonds pour la recherche, afin de créer une dynamique autour de l’HYPERGLYCINEMIE SANS CETOSE. Christine et Frédéric Courtin Remerciements à Judy Clifford, Sarah Harris, Kristin Archibald, Michèle Bodevin, Dr Barth, Dr Van Hove

38. CONTACTS En France, pour toute information, contactez Christine Courtin nkhfrance@free.fr NKH International Family Network Association américaine proposant, via un site internet et une page Facebook, un espace international de rencontre, d’échanges et de soutien pour les familles de malades. http://www.nkh-network.org/ NKH CRUSADERS et HOPE FOR NKH Associations américaines à but non lucratif dont la raison est de récolter des fonds pour financer les recherches du Dr Van Hove (Université du Colorado – Denver) http://nkhcrusaders.com/default.aspx http://www.hopefornkh.org/

39. SOURCES GeneReviews – DrsHamosh, Scharer et Van Hove – Novembre 2009 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1357/#top Articles du Dr Van Hove http://www.facebook.com/notes/nkh-crusaders/below-is-a-from-from-dr-vanhove-this-was-sent-in-march-of-2011/158024080919174 http://www.facebook.com/note.php?note_id=197081360346779 NKH International Family Network http://www.nkh-network.org/ Hope for NKH http://www.hopefornkh.org/ NKH Crusaders http://nkhcrusaders.com/default.aspx Maladies rares info services http://www.maladiesraresinfo.org/ ORPHANET http://www.orpha.net/consor4.01/www/cgi-bin/index.php?lng=FR Wikipédia http://fr.wikipedia.org/wiki/Transmission_autosomique_r%C3%A9cessive INSEE et INED

40. Document réalisé par Christine Courtin à l’occasion du 2 mai 2012