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Tropismo del co-recettore di HIV-1 e CCR5 antagonisti

Tropismo del co-recettore di HIV-1 e CCR5 antagonisti. Tropismo del co-recettore di HIV-1 e CCR5 antagonisti. Il ruolo dei co-recettori delle chemochine di HIV. Cosa s’intende per tropismo del co-recettore?

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Tropismo del co-recettore di HIV-1 e CCR5 antagonisti

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  1. Tropismo del co-recettore di HIV-1 e CCR5 antagonisti

  2. Tropismo del co-recettore di HIV-1 e CCR5 antagonisti • Il ruolo dei co-recettori delle chemochine di HIV. • Cosa s’intende per tropismo del co-recettore? • Utilizzo del co-recettore di HIV nei pazienti naive e nei pazienti già trattati con ARV (pazienti “experienced”). eSlide - P3591 - Template - Blue - No Logo

  3. Legame a CD4 Legame al co-recettore Fusione virus-cellula CCR5 antagonisti(es. maraviroc,vicriviroc, PRO 140) Inibitori della fusione(es. enfuvirtide) Inibitori del legame alrecettore CD4(es. TNX-355) gp41 gp120 “Loop” V3 CD4 Membrana cellulare CCR5/CXCR4 (R5/X4) Adesione di HIV, legame al co-recettore e bersagli molecolari per l’inibizione dell’ingresso Adattato da Moore JP, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 10598-10602 eSlide - P3591 - Template - Blue - No Logo

  4. CCR5 e CXCR4 agiscono da co-recettori per il legame e l’ingresso di HIV CD4 CXCR4 CCR5 Superficie del linfocita T Berger EA, et al.Nature 1998; 391: 240 eSlide - P3591 - Template - Blue - No Logo

  5. Schemi di utilizzo dei co-recettori da parte di HIV • Virus R5 • Utilizzano solo il co-recettore CCR5 • Prevalenti nelle fasi precoci dell’infezione • Predominano per tutta la durata dell’infezione • Virus X4 • Utilizzano solo il co-recettore CXCR4 • Emergono nelle fasi tardive dell’infezione • Associati a più rapido declino delle cellule CD4+ e a progressione della malattia Virus a tropismo duplice Sfruttano indifferentemente i co-recettori CCR5 o CXCR4 Popolazione virale a tropismo misto eSlide - P3591 - Template - Blue - No Logo

  6. Impatto del virus SI sulla conta delle cellule CD4+ 800 Conversione da NSI a SI 600 NSI (n=45) Conta CD4 (cellule/mm3) 400 200 *SI ~ D/M o X4 NSI ~ R5 SI (n=45) 0 –48 –36 –24 –12 0 12 24 36 Tempo (mesi) Valore prognostico del fenotipo SI*: Coorte Amsterdam • Studio prospettico • 225 uomini con infezione da HIV, seguiti per una media di 25 mesi a partire da maggio 1988 • 37/225 (16,4%) hanno ricevuto zidovudina • 12% dei ceppi virali isolati al basale nei pazienti non trattati di tipo SI • Progressione a AIDS (% pazienti): • virus SI : 70,8% • virus NSI : 15,8% (P<0,001) • Analisi multivariata • Rischio relativo di AIDS in pz con: • virus SI 6,7 (CI 95% 3,5-12,7) • (+) p24 4,9 (CI 95% 2,4-10,0) • CD4 <300 4,3 (CI 95% 2,3-8,0) Adattato da Koot M, et al.Ann Intern Med 1993;118: 681-688 eSlide - P3591 - Template - Blue - No Logo

  7. Per tutta la durata dell’infezione prevale l’utilizzo del co-recettore R5 da parte di HIV * Questa tabella può non comprendere tutti i dati disponibili resi noti.La maggior parte dei dati proviene da isolati del sottotipo B. 4. Coakley E, et al. 2nd Viral Entry Workshop, 2006. Abstract 8 5. Whitcomb JM, et al. CROI 2003. Abstract 557 6. Wilkin T, et al. CROI 2006. Abstract 655 7. Hunt et al. J Infect Dis. 2006;194:926-30 1. Brumme ZL, et al. J Infect Dis 2005;192:466-474 2. Moyle GJ, et al. J Infect Dis 2005;191:866-872 3. Demarest J, et al. ICAAC 2004. Abstract H-1136 eSlide - P3591 - Template - Blue - No Logo

  8. (n=109)(n=45) (n=182)(n=45) (n=52)(n=47) (n=633)(n=45) ≤17 18-60 61-176 >176 L’arricchimento delle popolazioni virali X4 è ampiamente spiegato dal ridotto nadir di conta delle cellule CD4+ % di pazienti con HIV di tipo D/M o X4 in funzione del nadir pretrattamento della conta CD4+ e dell’esposizione agli ARV 100 Naive Experienced 80 NS 60 Pazienti con virus D/M o X4 (%) NS P<0,001 NS 40 20 0 Nadir CD4+ (cellule/mm3) Adattato da Hunt PW, et al. J Infect Dis 2006; 194: 926-930 eSlide - P3591 - Template - Blue - No Logo

  9. R5 n= 229 197 190 188 194 172 161 151 R5 n= 229 197 190 188 194 172 161 151 182 X4/R5 n= 60 51 26 50 56 44 47 50 X4/R5 n= 60 51 26 50 56 44 47 50 50 La risposta virologica e immunologica all’HAART è analoga fra pazienti con virus R5 e X4 Tempo alla risposta virologica Aumento della conta dei CD4 100 400 300 80 200 100 60 Percentuale di pazienticon HIV RNA <50 copie/mL Conta CD4 (cellule/mm3) 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 -100 40 Tempo dall’inizio dell’HAART (mesi) -200 R5 X4/R5 20 -300 R5 X4/R5 -400 0 -500 0 3 6 9 12 15 18 21 24 -600 Tempo dall’inizio dell’HAART (mesi) Waters L, et al. ICAAC 2006. Abstract H-1667 eSlide - P3591 - Template - Blue - No Logo

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