TNF Antagonistleri Romatoloji Deneyimi Etki Mekanizmaları Etkinlik ve Güvenlilik

1. TNF Antagonistleri Romatoloji DeneyimiEtki Mekanizmaları Etkinlik ve Güvenlilik Ahmet Gül İ. Ü. İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı

2. Konuşma Planı • İnflamasyon ve TNF • TNF antagonistleri • Etkinliğin gösterildiği hastalıklar • Güvenlilik Açıklama: Bilimsel Konuşma ve Kongre Desteği: Schering-Plough, Wyeth, Abbott Bilimsel Çalışma Desteği: Schering-Plough Danışma Kurulu: Abbott, UCB

3. İnflamatuar Hastalıklar • Hastalığa özgü • Genetik yatkınlık • Patogenez farklılığı • İnflamasyon • Bölgesel (örn. eklem) • Sistemik McInness & Schett. Nature Rev Immunol 2007; 7: 429-42

4. Romatoid Artrit • Kronik simetrik poliartrit • Eklemde inflammasyon • Ağrı, şiş, hareket kısıtlılığı,.. • Kıkırdak ve kemik doku kaybı

5. Romatoid Artrit • Eklem deformiteleri ve ciddi maluliyet

6. Romatoid ArtritEkstra-artiküler tutulum

7. Romatoid Artrit ve Sitokinler McInnes IB, Liew FY. Nature Clin Prac Rheum 2005

8. TNF’nin İnflammasyon Kaskadındaki Yeri Monosit / Makrofaj IL-1 TNF Proinflammatuar Sitokinler IL-6, IL-8, GM-CSF Brennan et al. Lancet 1989; 2: 244-7

9. TNF ve İnflamasyon • TNF sinyal iletisi Bradley JR. J Pathol 2008; 214: 149-60.

10. Nat Rev Immunol 2003; 3: 745-56

11. Tracey et al. Pharmacol Ther 2008; 117: 244-79

12. Monoklonal Antikor ile TNF Nötralizasyonu Makrofajveyauyarılmış T-hücresi TNF reseptörü Hedef hücre

13. Romatoid Artrit - Etkinlik • Anti -TNF tedavi ile romatoid artritin klinik ve laboratuar bulgularında düzelme • Standart tedavilere dirençli hastalarda hızlı başlayan ve devamlılık gösteren klinik etkinlik • Radyolojik progresyonun (erozyon) engellenmesi • Fonksiyonel hasarın engellenmesi ve yaşam kalitesinde düzelme

14. TNF Antagonistleri Tracey et al. Pharmacol Ther 2008; 117: 244-79

15. Anti-TNF Tedavi • Romatizmal Hastalıklar • Romatoid artrit • Ankilozan spondilit • Psoriasis - Psoriatik artrit • Juvenil idiopatik artrit • İnflamatuar bağırsak hastalıkları • Crohn hastalığı ve ülseratif kolit

16. Anti-TNF Tedavi • Ankilozan Spondilit – Aksiyal ve periferik etkinlik Sieper & Rutwaleit. Ann Rheum Dis 2005; 64: iv61-4

17. Anti-TNF Tedavi • Ruhsat dışı kullanımlar • Behçet hastalığı (dirençli üveit) • Sarkoidoz • Pyoderma gangrenosum • TRAPS (otoinflamatuar hastalıklar) • Erişkin Still hastalığı, dermatomiyozit, SAPHO, kronik HCV hepatiti, amiloidoz, ...

18. TNF Antagonistleri Tracey et al. Pharmacol Ther 2008; 117: 244-79

19. TNF Antagonistleri • Farmakokinetik özellikler Tracey et al. Pharmacol Ther 2008; 117: 244-79

20. TNF ve İnflamasyon • TNF ve LT etkilerinin engellenmesi Tracey et al. Pharmacol Ther 2008; 117: 244-79

21. TNF ve İnflamasyon • Hücre membranına bağlı TNF • Apoptoz • Ters sinyal iletisi • Proinflamatuar sitokinlerin baskılanması • Komplemana bağlı sitotoksisite • Antikora bağlı sitotoksisite Tracey et al. Pharmacol Ther 2008; 117: 244-79

22. TNF ve İnflamasyon Wong et al. Clin Immunol 2008; 126: 121-36

23. TNF Antagonisti Tedaviler • Etkinlik farkları • Monoklonal antikor x Reseptör füzyon proteini • Membrana bağlı ya da dolaşan TNF blokajı • TNF ya da LT blokajı • Farmakokinetik • Monoklonal antikorlar • Kimerik, humanize ya da insan • Farmakokinetik • Crohn hastalığı - Etanersept etkili değil

24. TNF Antagonisti Tedaviler • Tedavi Yanıtı • Hastaların %50-70’inde olumlu yanıt • Heterojen hasta grupları, patogenez farklılıkları • Diğer tedavi hedefleri • CD20 • IL-1 • IL-6 • CTLA-4 • ....

25. TNF Antagonistleri ve Güvenlilik • İlacın antijenik yapısına bağlı olarak gelişenler • Antikor oluşumu, infüzyon reaksiyonu, gecikmiş tipte reaksiyonlar, injeksiyon yeri reaksiyonları • İmmün süpresyona bağlı olarak gelişenler • İnfeksiyonlar • MSS hastalıkları • Lupus-benzeri hastalık • Hematolojik etkiler • Malignite

26. Anti-TNF ve infeksiyonlar • İnfeksiyon hastalıkları • Ciddi olmayan • Ciddi infeksiyonlar (hastaneye yatma) • Tüberküloz • Viral infeksiyonlar (HBV, HCV) • Fırsatçı infeksiyonlar • Ciddi olmayan infeksiyonlar için risk artışı (~2) • Ciddi infeksiyonlar için çelişkili veriler

27. Anti-TNF ve infeksiyonlar – BSR Serisi Dixon et al. A&R 2006; 54: 2368-76

28. Anti-TNF ve infeksiyonlar Schneeweiss et al. A&R 2007; 56: 1754-64

29. Anti-TNF ve TB Riski Jacobs et al. Microbes Infect 2007; 9: 623-8

30. Anti-TNF ve TB Riski Wallis RS. Arthritis Rheum 2008; 58: 947-52

31. Anti-TNF ve Malignite Riski

32. Anti-TNF ve Malignite Riski Wolfe and Michaud. A&R 2007; 56: 1433-9

33. Anti-TNF ve Malignite Riski • Artmış bir risk olabilir ama bu yüksek oranda değildir ve çok sayıda faktör ile ilişkilidir • Hastalık türü • Hastalık aktivitesi, şiddeti ve süresi • Tedavide kullanılan diğer ilaçlar • Anti-TNF dozu ve maruz kalınan süre • Anti-TNF yanıtı

34. Diğer istenmeyen etkiler • Konjestif kalp yetersizliği (NYHA evre III-IV) • Aplastik anemi ve pansitopeni • Vaskülit, tip III aşırı duyarlılık • Demiyelinizan hastalıklar • İnjeksiyon yeri ve infüzyon reaksiyonları • Otoantikor oluşumu • ANA, anti-DNA, aCL, anti-histon • Deri lezyonları ? • İnterstisyel akciğer hastalığında kötüleşme ?

35. Anti-TNF - Güvenlilik • Piyasaya verilme sonrasındaki gözlemler de, TNF antagonisti ilaçların uygun indikasyonlarla kullanımının etkin ve güvenli olduğunu göstermektedir • İmmün süpresyona bağlı artmış infeksiyon ve malignite riski konusunda yeni verilere ihtiyaç vardır • Verilerle ilgili yöntem sorunları • Ulusal veri tabanları • Hasta ve hekimlerin bilinçlendirilmesi • Diğer risk faktörleri (kortikosteroidler, diğer immünsupresif ilaçlar)