Avaliação de novas estratégias para reforço vacinal contra a coqueluche no município de São Paulo

1. Avaliação de novas estratégias para reforço vacinal contra a coqueluche no município de São Paulo ANGELA CARVALHO FREITAS

2. Justificativa • A coqueluche é uma doença que pode levar à infecções secundárias, ao óbito ou à sequelas graves, principalmente crianças < de 1 ano; • Há perda da imunidade conferida pela doença ou pela vacina; • Além de vacinas para crianças, já há vacina segura para indivíduos maiores de 7 anos (dTpa); • Em vários países desenvolvidos já foi introduzido o reforço vacinal na adolescência; • A vacina já é aprovada pela ANVISA e disponível em clínicas particulares brasileiras.

3. Objetivos Geral • Avaliar novas estratégias de reforço vacinal contra a coqueluche no município de São Paulo. Específicos • Desenvolver um modelo matemático efetivo para simular as estratégias de controle da epidemia de coqueluche no município de São Paulo; • Estudar a estratégia da introdução de reforço vacinal contra a coqueluche com uma dose da vacina em adolescentes; e, • Estudar a estratégia da introdução de reforço vacinal contra a coqueluche com uma dose da vacina em adolescentes e uma dose em adultos.

4. Metodologia • Considerando que: • A coqueluche é uma doença que tem sua história natural bem conhecida; • A doença está estável em nossa população; e, • A população do município de São Paulo está estável nos últimos anos e assim deve continuar nos próximos anos; • Então: • Foi possível formular um modelo matemático dinâmico determinístico; compartimental, do tipo SIR; e, estacionário, isto é, os parâmetros e a evolução do modelo são independentes do tempo.

5. Métodos pv1(a) λ(a) γ (a) μ(a) Sp I R V μd(a) μ(a) α1 α2 μ(a) pv2(a) μ(a) λ(a) Ss μ(a) Representação esquemática da história natural da coqueluche

6. Métodos Sistema de Equações Diferenciais Não-Linear e Não-Homogêneo d/da (Sp) = -λ(a)*Sp - pv1(a)*Sp – µ(a)*Sp d/da (I) = λ(a)*Sp + λ(a)*Ss – gama(a)*I – µ(a)*I – µd(a)*I d/da (R) = gama(a)*I - alfa1*R – µ(a) *R d/da (V) = pv1(a)*Sp + pv2(a)*Ss - alfa2*V – µ(a)*V d/da (Ss) = - λ(a)*Ss + alfa1*R + alfa2*V - pv2(a)*Ss - µ(a)*Ss λi = β(ij) * Ij

7. Métodos Variáveis Suscetíveis primários (Sp): indivíduos sem contato prévio com a bactéria Bordetella pertussis ou com a vacina contra coqueluche Infectados (I): indivíduos infectados e transmissores da doença Vacinados (V): indivíduos imunes à coqueluche após vacinação Recuperados (R): indivíduos imunes à coqueluche após doença Suscetíveis secundários (Ss): indivíduos que retornam ao estado de susceptibilidade à bactéria Bordetella pertussis após período de imunidade adquirida pela doença ou pela vacinação.

8. Métodos Parâmetros λ(a) = lamdba(a) = força de infecção, varia com a idade (a) = Gama (a) = 1/média do período de transmissibilidade (até 10a = 17.5d, >10a = 8.5d) Alfa 1 (α1) = 1/média do tempo de imunidade após doença = 1/ 12a Alfa 2 (α2) = 1/ média tempo de imunidade após vacina = 1/8a pv1(a) = vacinação efetiva dos suscetíveis primários pv2(a) = vacinação efetiva dos suscetíveis secundários (vacinação efetiva = cobertura vacinal x eficácia da vacina) μ(a) = mortalidade (dados do DATASUS, por faixa etária, município de SP) μd(a) = letalidade da doença = 2% para < 1ano idade Obs: todos os valores foram parametrizados para mês

9. Métodos Definição da Força de Infecção (λ) λ= coeficiente de incidência da doença, por faixa etária (casos/pessoa-mês), ajustado para melhor representar a doença no município fonte dos dados; • Confiabilidade dos dados da Vigilância epidemiológica: melhor para menores de 1 ano (doença mais grave) e durante surtos epidêmicos (aumenta a sensibilidade do sistema de vigilância); • São Paulo: notifica pouquíssimos casos de coqueluche; sistema de vigilância sentinela com funcionamento não adequado; sem surtos notificados nos últimos anos; • Ribeirão Preto: notificação de surto importante em 2004/2005; maior sensibilidade da vigilância, melhores dados;

10. Métodos Definição da Força de Infecção (λ) • Ribeirão Preto: fonte dos dados para definição do coeficiente de incidência por faixa etária; • Padronização direta dos dados – Referencial: proporção de infectados em cada faixa etária em relação aos menores de 1 ano, para o ano de 2005: • Recalculados os prováveis nº de infectados nos últimos 6 anos e o número médio de infectados, por faixa etária; • Calculado o coeficiente de incidência: casos/pessoa-mês = λ bruto; e, • Ajustado o valor de λ para o modelo recuperar o mesmo número médio de infectados estimado = λ por faixa etária efetivamente utilizados.

11. Métodos Faixas etárias São 7 faixas etárias, divididas de acordo com os dados da vigilância epidemiológica: 1: < 1 ano de idade 2: de 1 a 4 anos 3: de 5 a 9 anos 4: de 10 a 14 anos 5: de 15 a 19 anos 6: de 20 a 39 anos 7: > de 40 anos (até 70 anos)

12. Métodos Solução das equações • Solução numérica • Software: Berkeley Madonna (gera nº de indivíduos em cada compartimento do modelo, por idade)

13. Métodos Solução do problema • Microsoft Excel : para considerar o contato entre as faixas etárias o cálculo do Beta foi feito através da Matriz de Contato (WAIFW)

14. Métodos Inserção de contato heterogêneo entre as diferentes faixas etárias • Passo1: determinação do λ para cada faixa etária (dados sorológicos ou vigilância epidemiológica); • Passo2: determinar uma estrutura para matriz de contato que melhor convier para a doença, para a população estudada e para o modelo; • Passo3: resolver as equações diferenciais para definir os infectados por faixas etárias. Com esta distribuição calculamos os Betas, com a equação: λi = β(ij) * Ij

15. Métodos Inserção de contato heterogêneo β= taxa de transmissão efetiva = chance de haver um encontro entre um indivíduo suscetível com um indivíduo infectado e o indivíduo suscetível se infectar. Dependente das características da doença e da dinâmica de contatos entre os indivíduos na população. Consideramos que não há mudança nas características da doença e da dinâmica dos contatos, portanto os β são fixos λi = β(ij) * Ij

16. Métodos Passo 2 - Matriz de contato – modelo proposto

17. Métodos Passo 2 – Matriz de contato - definição dos valores dos β

18. Métodos Passo 2 - Matriz de contato final

19. Métodos Passo 3 – Simulação do modelo com repercussão do contato heterogêneo entre as faixas etárias • Introduz-se a vacina para cálculo do novo λ, por faixa etária, considerando a repercussão dos contatos entre as faixas etárias (Excel); • Introduz-se as novas vacinações para resolução do sistema de equações diferenciais, através do pv1 e pv2; • Novo número de infectados (B. Madonna); • Cálculo dos novos λ (Excel); • Cálculo do novo nº de infectados (B. Madonna), novos λ... Passos iterativos até a estabilização do novo nº de infectados/lambdas após a introdução da nova vacinação

20. Métodos Problema no método ......Mesmo no uso da Matriz de Contato apenas com a vacina atual....

21. Métodos Dupla Vacinação? • RP →  ajustada → Madonna (SP) → nº Infectados (SP) → β (SP) sem vacina sem vacina • RP →  ajustada → Madonna (SP) → nº Infectados (SP) com vacina atual com vacina atual β(SP) Madonna c/ vac atual • nº Infectados (SP) →  “novo” → “novo” nº de infectados (SP) com vacina atual com vacina atual com vacina atual • Há 2 vacinações, “no lambda” e “no Maddona/Infectados”; • Correção do nº de infectados, ao multiplicá-lo por um fator (próximo de 2)

23. Métodos Passo 3 – Simulação do modelo com repercussão do contato heterogêneo entre as faixas etárias • Introduz-se a vacina para cálculo do novo λ, por faixa etária, considerando a repercussão dos contatos entre as faixas etárias (Excel); • Introduz-se as novas vacinações para resolução do sistema de equações diferenciais, através do pv1 e pv2; • Novo número de infectados (B. Madonna); • Cálculo dos novos λ (Excel); • Cálculo do novo nº de infectados (B. Madonna), novos λ... Passos iterativos até a estabilização do novo nº de infectados/lambdas após a introdução da nova vacinação

26. Métodos Número de reprodução basal (RO) • R0 = para cada caso infectado, quantos novos casos são gerados (durante seu período infectante) • Importante fator, que possibilita introduzir o conceito da “imunidade de rebanho” Se o R0=1, a doença se mantém Se R0<1, a doença acaba Se R0>1, a doença se expande

27. Métodos Número de reprodução basal (R0) Ro por faixa etária = Ro,i • Como os dados que tinhamos era discreto:

28. Métodos Principais Suposições do Modelo • História natural da doença é bem conhecida e a população é grande o suficiente = Modelo Determinístico • As características da doença e da dinâmica de contato da população são estáveis = Modelo Estacionário ( variação dos parâmetros com a faixa etária, modelo idependente do tempo) e Beta fixo • Introdução de novas vacinas não altera significativamente os Betas = Beta fixo Mesmo com Novas Vacinas

29. Métodos Principais Suposições do Modelo • Não há estágios intermediários de imunidade ou suscetibilidade • Como Ribeirão Preto e São Paulo são cidades com hábitos culturais bastante parecidos, podemos considerar as forças de infecção por faixa etária semelhante nas duas cidades (provavelmente a força de infecção da cidade de São Paulo está subestimada) • Há alguma simetria da transmissão da doença entre diversas faixas etárias = Matriz de Contato com apenas 7 elementos diferentes

30. Resultados • Foi desenvolvido um modelo matemático determinístico dinâmico, capaz de reproduzir a epidemia de coqueluche e avaliar novos esquemas vacinais. • O modelo permitiu avaliar as diferenças entre as estratégias vacinais propostas para o município de São Paulo, com diferentes coberturas vacinais aos 12 anos e aos 12 e 20 anos.

31. Resultados Tabela 1 - Redução percentual prevista para os casos de coqueluche, por faixa etária, de acordo com a cobertura vacinal adotada. Eficácia da vacina = 80%

32. Resultados Ro por faixas etárias (atuais)

33. Discussão Cuidados para a análise: • O modelo consegue reproduzir o nº de casos nos diferentes compartimentos do modelo de acordo com as idades (faixas etárias) e assim prever a repercussão de perturbadores desta dinâmica; • Não é um modelo capaz de reproduzir a epidemia no tempo e portanto não é capaz de prever surtos ou epidemias da doença; • Diferenças nos valores dos principais fatores que influenciaram do modelo podem modificar os resultados.

34. Discussão Considerando que: • O modelo construído é um bom modelo para representar a epidemia de coqueluche; • Que os parâmetros utilizados foram os melhores parâmetros disponíveis para representar a realidade; • Que a matriz de contato representa razoavelmente bem as possibilidades de transmissão da doença entre as faixas etárias.

35. Discussão Podemos concluir que: • As faixas etárias responsáveis pela perpetuação da coqueluche na população são os menores de 1 ano e de 5 a 10 anos; • A vacinação nos adolescentes (12 anos) tem maior repercussão, em todas as faixas etárias, do que a vacinação nos adultos jovens (20 anos); • A vacinação aos 12 anos, com cobertura vacinal acima de 35%, reduz mais de 50% dos casos entre os menores de 1 ano;

36. Discussão • Altas coberturas vacinais aos 20 anos são necessárias para haver repercussão mediana nas outras faixas etárias, não havendo, nesta análise, benefício da vacina nesta idade; • Não esquecer que a cobertura vacinal atual de vacinas de rotina entre adolescentes e adultos é baixa ( <35% de cobertura vacinal contra hepatite B em adolescentes, e <10% de cobertura vacinal da dT em adultos); • Para melhorar o percentual de redução entre os menores de 1 ano, seria interessante o estudo de vacinação de grupos específicos (mães e familiares de RN) e vacinação periódica (a cada 8 a 10 anos).

37. Conclusão • A vacinação aos 12 anos demonstrou ser uma boa estratégia para redução dos casos de coqueluche; • Vacinar os adultos aos 20 anos não é uma estratégia interessante de acordo com este modelo; • A realização de um novo modelo para estudar a estratégia de vacinar um grupo específico, que tenha contato maior com os recém-nascidos é recomendada;

38. Conclusão • Melhorar os resultados gerados por este modelo é possível e depende da existência futura de melhores dados sobre a doença no município de São Paulo. • Para uma primeira aproximação do problema, consideramos que o modelo escolhido funcionou bem.