TROVANJE ANTIEPILEPTICIMA

1. TROVANJE ANTIEPILEPTICIMA Aleksandra Plavšić, Marina Reljić, BojanaAlbijanić, Marijana Vukov, Tanja Rakulj, Aleksandra Živanović, Biljana Vlačić, Petar Lovren, Sonja Rajak

2. Epilepsija(grc. ἐπιληψία (epilēpsía)- ščepati, iznenadazgrabiti) • U narodnomjezikupoznatakaopadavica • Nazivzaneurološkooboljenje, koje se manifestujepovremenimmotornim, senzornimineuropsihičkimporemećajimauzgubitaksvesti Uzrok je: • Hroničnosniženpragnadražajauneuronimafokusaštodovodi do hiperekscitabilnostineuronafokusa Simptomi: • Ukoliko se nekisimptomjaviparoksizmalno (naglo), spontano (neprovociranoineočekivano), trajerelativnokratko (minuti), praćen je postiktalnimumoromiponavlja se nastereotipannačin, onda se savelikomverovatnoćompostavljakvalitativnakliničkadijagnozaepilepsije.

3. Dijagnoza

4. Petit mal Grand mal

5. Grand Mal

6. Petit mal • Samostalnoili u kombinacijisaostalimoblicimaeplieptičnihmanifestacija • Kratkotrajniprekidkontinuitetasvesti • Delujekao da se bolesnikzagledao u jednutačku • Po završetkunapada, bolesnik ne osećaumor, i nastavljasapredhodnozapočetomradnjomkao da se ništanijedogodilo.

7. Princip terapije • Sa farmakoterapijom se započinjekodonihosobakojesu u poslednjih 12 meseciimaliviše od dvanapada • Ciljterapije je održavanjeefikasnekoncentracijeleka u plazmi • Obično se lekuzima 2x nadan, ali se visoke doze mogupodeliti u 3 srednjepojedinačne doze nadan. • Tendencija je da se epilepsijalečijednimlekom (takozvaniprincipmonoterapije) • Trebaredovnopratiti i neželjenadelovanjaleka

8. Mehanizmi delovanja antiepileptika • Prva linija odbrane: • Derivati masnih kiselina: valproinska kiselina • Derivati karboksamida: karbamazepin • Derivati sukcinimida: etosukcimid • Denitoin, lamotrigin… Alternativni antiepileptici: • Barbiturati i derivati: fenobarbital • Derivati benzodiazepina: klonazepam • Tiagabin • Topiramat • Gabapentin

9. Karabamazepin • Farmakokinetika: • Resorpcijaiz GIT-a je promenljivaalikompletna • Maksimalnekoncentracije u krvinastaju 6-8h posleoralnoguzimanjalijeka • Volumendistribucije je od 0,6 do 0,9 l/kg, zaproteineplazme se vezuje70% • U CNS-u –postiže 20-25% koncentracije u plazmi • Metaboliše se u jetripricemu se konvertuje u 10ak metabolita od kojihjedinokarbamazepin E imaantikonvulzivnodelovanje • Veći diopodleže enterohepatičkojrecirkulacijiiizlučuje se putemžuči • Poluvremeeliminacijeiznosi 20-65h, kodosobanahroničnojterapiji 8-17h Indikacije: • Parcijalni epileptički napadi • Generalizovani toničko-klonički napadi • Trigeminusne i gastrofaringealne neuralgije

10. KARBAMAZEPIN AKUTNO TROVANJE: • Mozese javitiagresivnostiekscitacija • Različit stepenrespiratornedepresijeiizrazitamidrijaza • Početaktrovanjamozebitisalakimporemećajemsvesti(somnolencijasavrtoglavicom, midrijazom, divergentnimstrabizmoministagmusom) • Kardiovaskularnemanifestacije: bradikardija, hipotenzija, poremecaj u EKG-u, AV-blok, VES, proširenjeQRS) • Poremećajrespiratornefunkcije: apnea je znakteškogtrovanja, nepavilnerespiracije

11. KARBAMAZEPIN LEČENJE: • Kontrolarespiracije- PRVA I NAJVAŽNIJA MERA • Ispiranježeludcailiizazivanjepovraćanja • Aktivniugalj • Hipotenzija • Hemoperfuzijasaaktivnimugljem • Fizostigminkodizraženogantiholinergickogefekta • Forsiranadiureza je neefikasna

12. VALPROINSKA KISELINA • Indikacije:izolovani i generalizovanikonvulzivninapadi • Farmakokinetika: -brza apsorpcija iz digestivnog trakta, maximalnu koncentraciju u plazmi potižu za 1-4h>tablete i 15-60min>sirup -Vd=0.15-0,40 l/kg , dok se za proteineplazme se vezuje 90% , postotak opada u bubrežnoj i jetrinoj insuficijenciji -nakuplja se u strukturamabogatim GABA degradirajućimenzimima - prolaziplacentu, može se naći u majčinommleku -t1/2= 7-15h, a metaboliše se u jetri i izlučujeurinomkaoglukuronidoko 20%, kao 3-oksovalproična kiselinado 60% , omega oksidacijom do 20%, 1-3% se izlučuje nepromenjena -podležeenterohepatičkojrecirkulaciji (7%) -delimičnose izlučuje u oblikuketonskihtela>lažnopozitivnareakcijanadijabetes -dnevnadozaiznosi 1,2-1,8g, toksični efekti se ispoljavalju u dozi preko 1800mg ili ori koncentracijama u plazmi od100mcg/ml -već posle ingestije 200mg, može doći do ozbiljnijeg poremećaja svesti

13. Akutno trovanje: -povraćanje, nauzeja, nešto kasnije i proliv -zenice mogu biti jako sužene i slabo reaktivne -pacijent postajekonfuzan, stuporozan, gubisvest i razvija sekoma -hipotenzija, depresijadisanja, respiratorniarest -znaci oštećenja jetre u biohemizmu krvi usled cenntrilobularne kome -smrtusledkardiorespiratorneinsuficijencije • Lečenje: -održavanjedisanja, uključujući intubaciju i veštačkuventilaciju -mera detoksikacije>ispiranje želuca sa aktivnim ugljem -forsiranadiureza i mere ekstrakorporalnedetoksikacije nisu efikasne(visok stepen vezivanja za proteine plazme)

14. Sukcinimidi • Indikacije: petit mal epilepsijarefrakternanadrugelekove • Farmakokinetika: -kompletno se apsorbujuizdigestivnog trakta – jednap.o.dozadostižemaksimum u plazmiza 1h -Vd= 0,9-1,9 l/kg, praktično se ne vezujuzaproteineplazme -metabolišu se u jetrimikrozomalnimenzimima u metabolite kojisučestoantikonvulzivni -t1/2 =40-60h kododraslih ioko 30h koddece;metsuksimid1,5h, normetsuksimid 28-37h, fensuksimidoko 6h • Mehanizamdelovanja: -mehanizamdejstva se ogleda u blokadi T-tip kalcijumskihkanala, kojiimajuulogu u generisanjuritmičkogpražnjenja u relejnimneuronimatalamusa, što je karakteristika absence napada -učestalostnapada se redukuje, verovatnozbogdepresijemotornogkorteksa i eliminacijekonvulzivnogpraga

15. Akutnotrovanje: - glavobolja, zamor, letargija, štucanje,vrtoglavica, euforija -gastrointestinalnetegobe -idiosinkrazijskereakcije: lupus eritematodus, eozinofilija, leukopenija, eritemamultiforme, promene u ponašanju do psihotičnihreakcija • Lečenje: -kontrolarespiracije, uključujućiveštačkuventilaciju -hospitalizacijaosobe – koma, ukoliko se javi, možetrajatinekolikodana -ispiranježeluca sa aktivnim ugljem -simptomatskaterapija -forsiranadiurezaneefikasnaiako se ne vezujuzaproteine! -hemoperfuzijasaaktivnimugljemimaneštoboljiefekat

16. Fenitoin • Indikacije: -grand mal i psihomotorneepilepsije; aritmijaizazvanihintoksikacijamadigitalisom, tricikličnimantidepresivima i drugimlekovima • Farmakokinetika: -dobroapsorbujekada se uzimaoralno -u terapijskimdozamaapsorpcija je sporajerpočinjetek u proksimalnomdelutankogcreva -u toksičnimkoličinama, onamožetrajati i do i 60 časova -volumendistribucijeiznosi 0,5-0,8 l/kg -oko 93% unetogleka se vezujezaalbumineplazme, dok je slobodnafrakcijaoko 7% -metaboliše se u jetriprekosistemaoksidazamešovitefunkcije -izlučuje se najvećimdelom u oblikuglukuronida -imadugopoluvremeeliminacije, pa se primenjujejednomdnevno -uobičajenadozazaodrasleprvogdanaterapijeiznosi 1000 mg, a zatim 300-400 mg u jednojilipodeljeno u četiri doze -početnadozazadecu je 10-15 mg/kg, a, zatim, 5-10 mg/kg.

17. Akutnotrovanje: Ukoliko koncentracija fenitoina u plazmi pređe 20-30 µg/ml javljaju se najraniji znacitrovanja • horizontalni nistagmusa pri pogledu u stranu, ataksija i pospanost. • Nastanak simptoma javlja se obično 1-2 sata nakon ingestije i može da traje nekoliko dana. • Više koncentracije u plazmi ispoljavaju se • vertikalnim nistagmusom, nerazgovetnim govorom, intenzivnijom pospanošću, ataksijom, grubim tremorom ekstremiteta, često nevoljnim pokretima ekstremiteta zbog čega većina pacijenata ne može da hoda, pa ni da stoji. • Još veće doze dovode do • ozbiljnijih poremećaja svesti, pacijent je konfuzan i dezorijentisan, često maničan; zenice su obično proširene, a puls se usporava • hipotenzija i kongestivna srčana insuficijencija • na EKG-u se mogu naći AV blokovi, ventrikularna fibrilacija i asistolija koja je glavni uzrok smrti • od metaboličkih poremećaja -hiperglikemija sa ketoacidozom i glikozurijom što može da progradira u fatalnu hiperosmolarnu komu • istiskuje tiroksin iz njegove veze sa globulinima oslobađajući slobodan tiroksin koji se konvertuje u trijodtironin, što sve može da dovede do simptomatologije hipotireoidizma

18. Lečenje: -u slučajupotrebepacijenttreba da se intubira i da se sprovedeveštačkaventilacija (iako je depresijadisanjaretkost) -hipotenzija -infuzijetečnosti, a popotrebidopamin -kompletni AV blok - atropin, privremenipejsmeker -hiperglikemijskakoma - infuzijama i malimdozamainsulina -ispiranježeluca - posle 12 sati od ingestijeuzprimenuaktivnoguglja i laksativa (zbog spore apsorpcijefenitoina) -forsiranadiureza i hemodijaliza i peritonealnadijaliza - bezefekta -petočasovnaplazmaferezasaprolazom od 22 ml/min je jedinametodakojaubrzavaeliminaciju

19. Benzodiazepini • Farmakokinetičke osobine : • Većina benzodiazepina se brzo i potpuno apsorbuju iz gastrointestinalnog trakta i maksimum koncentracije u plazmi dostiže se izmedju 1-3 sata. • U visokom procentu se vezuju za proteine plazme (85-99%), a volumen distribucije zavisi od liposolubilnosti (diazepam ima najveći Vd i on iznosi izmedju 1-2l/kg ). • U jetri podležu procesu biotransformacije preko dva mehanizma : demetilacijom ili konjugacijom sa glukuronidom. Mnogi od metabolita su farmakološki aktivni, što produžava dejstvo leka, a može dovesti i do kumulacije u hroničnoj primeni. • Indikacije : • Diazepam intravenski je lek izbora za status epileptikus (10-20mg) • Klonazepam i lorazepam se takodje mogu koristiti kod statusa, pritom po nekim autorima lorazepam ima prednost nad diazepamom jer ima manje izražen fenomen redistribucije • Klonazepam se može koristiti kod toničko-kloničkih i parcijalnih napada, ali je sedacija vrlo izražena • Diazepam intravenski ili rektalno je pouzdan lek za febrilne konvulzije dece ako traju duže od 15 min. Za kratkotrajnije febrilne konvulzije dovoljni su antipiretici i kupanje u mlakoj vodi.

20. Akutno trovanje: • Poremećaj svesti do nivoa kome • Cirkulatorni kolaps • Poremećaji srčanog ritma • Depresija disanja • Najčešći znaci trovanja pripadaju neuropsihijatrijskim poremećajima kao što su blaži poremećaji svesti (somnolencija, sopor ), ataksija i dizartija, hipotonija, hiporefleksija i arefleksija, midrijaza češće od mioze i nistagmus. • Medju kardiovaskularnim poremećajima tahikardija je najčešći znak mada ima dosta slučajeva s bradikardijom i hipotenzijom. • Lečenje: • Eliminisati sadržaj iz želuca, bilo izazivanjem povraćanja ili nazogastričnom sondom. • Obavezno treba dati aktivni ugalj. • U slučaju dubljeg poremećaja svesti (sopor, koma) i depresije disanje, primena flumazenila kao specifičnog antagoniste benzodiazepinskih receptora, predstavlja sredstvo izbora. Bolesnik se najčešče već posle jedne ampule flumazenila (0,5mg) budi iz kome, postaje svestan, odgovara adekvatno na postavljena pitanja, a disanje se normalizuje. Ukoliko na jednu ampulu od 0,5mg nema efekta, doza se može ponoviti jer je poluvreme eliminacije flumazenila 1 sat. Tokom primene ovog leka moguća komplikacija je epileptičninapad, koji se uglavnom javlja kod epileptičara, ili se javljaju znaci apstinencijalnog sindroma ukoliko je bolesnik prethodno bio zavistan od benzodiazepina.

21. Barbiturati • Farmakokinetičke osobine: • Barbiturati se dobro apsorbuju iz gastrointestinalnog trakta, prvenstveno tankog creva. Izrazito liposolubilni (kratkodelujući) se vrlo brzo nakon apsorpcije mogu naći u sivoj moždanoj masi. Takodje, velike koncentracije prisutne su u jetri i bubrezima. • Lako prolaze kroz placentu i izlučuju se u mleko majke. • Blizu 99% kratko i srednjedelujućih barbiturata metaboliše se u jetri. Kratkodelujući se oksidacijom metabolišu do neaktivnih jedinjenja, a srednjedelujući do aktivnih metabolita. Dugodelujući barbiturati se takođe metabolišu u jetri putem hidroksilacije i/ili desmetilacije u aktivne metabolite. • Eliminacija se u najvećem procentu odvija preko bubrega. • Indikacije: • Fenobarbiton je efikasan kod toničkih i parcijalnih napada, ali kod odraslih izaziva previše sedacije, a kod dece promene u ponašanju.

22. Akutno trovanje: • Ataksija, nerazgovetan govor, glavobolja, nistagmus, vertiginozne smetnje i konfuzija. • Poremećaj svesti od somnolencije do kome sa gubitkom tetivnih refleksa. • Depresija centra za disanje manifestuje se sporim površnim respiracijama koje se mogu završiti apneom. • Kardiovaskularne manifestacije posledica su depresivnog delovanja na kontraktilnost miokarda i glatku muskulaturu krvnih sudova. • Puls je slab i ubrzan, javlja se hipotenzija i cijanoza i na kraju šok. Izlučivanja mokraće se smanjuje ili potpuno prestaje. Edem mozga ili edem pluća su česti uzroci smrti. • Lečenje: • Ventilacija pluća. Komatoznog bolesnika u principu treba intubirati i veštački ventilisati, a zatim uspostaviti vensku liniju davanjem infuzije bikarbonata ili Ringer-laktata. • Potrebno je dati bar 2l tečnosti. • Lavaža želuca i čišćenje creva je procedura koju treba uraditi u svakom slučaju.Davanja laksativa je vrlo značajno imajući u vidu mehanizam delovanja (paraliza peristaltike) i podatak da se najveći deo barbiturata apsorbuje iz tankog creva. Laksative treba davati zajedno sa aktivnim ugljem i dozu uglja ponavljati nekoliko puta (u komatoznih bolesnika preko nazogastrične sonde 1g/kg na 4-6 sati u prvih 24 sata). Alkalna diureza povećava ekskreciju barbiturata preko bubrega za oko 10 puta. Neophodan je oprez sa brzinom infuzije bikarbonata zbog mogućeg nastanka edema mozga i pluća. Alkalna diureza ima smisla samo u trovanjima dugodelujućim barbituratima uz podatak o normalnoj bubrežnoj funkciji. • Hemodijaliza je takodje efikasna samo u trovanju dugodelujućim barbituratima. • Hemoperfuzija sa aktivnim ugljem je metoda izbora u detoksikaciji trovanja sa kratko i srednjedelujućim barbituratima. Zbog neželjenih efekata tipa trombocitopenije, treba je primenjivati samo u slučajevima teških trovanja i kada su druge mere ostale bez rezultata.

23. Prvapomoć prilikom napada • Šta treba raditi kada dođe do napada: • Pacijenta položiti na pod • Postaviti neki mekan i ravan predmet pod glavu pacijenta. • Glavu pacijenta treba okrenuti na stranu da se omogući drenaža sekreta i spreči aspiracija. • Nakon prestanka konvulzija postaviti pacijenta u bocni položaj (donja noga ispružena, gornja savijena u koljenu, donja ruka iza tijela). • Ne davati pacijentu nikakvu tečnost u toku napada. • Ne pokušavati fizički zaustaviti grčeve. • Proveriti tačno vreme početka napada radi orijentacije o duzini trajanja. • Uvek pričekati na mjestu događaja dok pacijent ne dodje svesti • Posle napada ne treba dodatno, samoinicijativno davati antiepileptične lekove • Pozvati hitnu pomoć

25. Poznati epileptičari Fjodor Dostojevski Aristotel Vincent Van Gogh Gordon Bajron Napoleon Bonaparte