A gyógyszerek és a gyógyszerellátás hatósági ellenőrzése

1. A gyógyszerek és a gyógyszerellátás hatósági ellenőrzése 1

2. A gyógyszerek és a gyógyszerellátás hatósági ellenőrzése Ne feledjük: • Gyógyszerek, gyártók, nagykereskedők, „a gyógyszer”: OGYI • Mindenfajta gyógyszertár: ÁNTSZ • (Kábítószer: EEKH + Rendőrség) • (Támogatási elszámolás: OEP) 2

3. A gyógyszerek hatósági ellenőrzése (OGYI) • Minőségi hibajelző hálózat • Mellékhatás-figyelés • Intézkedések • (GMP, GLP, GCP helyszíni ellenőrzések) 3

4. A gyógyszerek minőségi hibáinak jelentése 4

5. Minőségi hibajelzés A forgalomba került gyógyszer (gyártási tételére vonatkozó) minőségi hiba gyanúját az OGYI-hoz jelenteni köteles az észlelő • gyógyszerész (gyógyszertár, nagykereskedő, utóbbi akkor is, ha hibás tételérkezett) • orvos • a forgalomba hoz. eng. jogosultja 5

6. Minőségi hibajelentés • A bejelentő egyidejűleg a minőségellenőrzéshez megfelelő mennyiségű mintát is köteles küldeni az OGYI-nak • Az OGYI megvizsgálja a kérdést, dönt, és erről a bejelentőt és a forgalomba hozatali engedély jogosultját tájékoztatja 6

7. OGYI-döntések • A hiba nem igazolható • A hiba fennáll, de kis jelentőségű: figyelmeztetés • A hiba súlyos: forgalomból való kivonás 7

8. Forgalomból való kivonás • Gyógyszerkészítmény adott gyártási tételére vonatkozik! • Ki rendelheti el: a forg. hoz. eng.-t kiadó gyógyszerhatóság (OGYI vagy EMA) • Menete: az OGYI e-mailen értesíti a gyógyszertárakat ( egészségügyi szolgáltatók), nagykereskedőket, az EüM, BM, HM kp-i eü. szerveket (és a Fogyasztóvédelmet) 8

9. Forgalomból való kivonás Mikor: az adott tételhez köthető • egészségkárosodás • csökkent hatás • a minőség vagy az összetétel nem azonos a forg. hoz. eng.-ben levővel • gyártása nem a GMP szerint történt (!) 9

10. Kérdés • Észlelhető a forgalomban (pl. gyógyszertár), laboratóriumi vizsgálat nélkül minőségi hiba? • Meglepő, de nagyon sokszor igen, organoleptikus jelek utalnak rá! 10

11. „ugyanazok” a tabletták egy bliszterben 11

12. „ugyanazok” a drazsék 12

13. Egy kenőcs, amikor felvágtuk a tubusát… 13

14. A kenőcs közelebbről 14

15. Hogyan jelentsünk minőségi hibát? • Hány gyártási számnál észleltem? • A gyógyszer eredete (nagykereskedő minőségbiztosítója vette észre versus a beteg/orvos küldte vissza) • Mit gondolok hibának? Először gondolkozz, aztán írj!A Retardillin-példa – ellenpélda: „popsikenőcs” • Mennyi mintát küldjek? Gyógyszer-ellenőrzési intelligencia, jaj… 15

16. A gyógyszerek nem kívánt mellékhatásainak jelentése 16

17. Mellékhatás-bejelentés Két részre osztható: • Klinikai vizsgálat közben az orvos és a szponzor, részben jogszabályban, részben a vizsgálati tervben meghatározott gyakorisággal az OGYI-hoz és az etikai bizottsághoz – lásd korábban • Forgalmazott gyógyszer esetében 17

18. Forgalmazott gyógyszer mellékhatásainak jelentése • Hova: az OGYI-hoz • Ki köteles jelenteni: • az észlelő orvos, • a gyógyszerész (ha tudomására jut), • a forgalomba hozatali engedély jogosultja • Mikor: ismét két típus: - jogszabályban rögzített esetekben haladéktalanul (ú.n. spontán jelentések) - csak a forg. hoz. eng. jogosultja: rendszeresen minden mellékhatást feldolgozva) Periodic Updated Safety Report PSUR 18

19. Spontán mellékhatás-jelentések Ha a mellékhatás • A gyógyszer alkalmazási előírásában nem szerepel • Súlyos és nemkívánatos • A gyógyszer további alkalmazását megakadályozza Súlyos vagy váratlan mellékhatást/gyanúját 15 napon belül kell jelenteni Az OGYI ezeket feldolgozva 15 napon belül az EMA-nak továbbjelenti 19

20. A forgalomba hozatali engedély jogosultjának rendszeres mellékhatás-jelentései, 1 • Megfelelően képzett, önálló személy (apparátus) az EGT-n belül • Mind Magyarországon, mind a világon bárhol jelentkező mellékhatásokat fel kell dolgoznia és elektronikusan kell jelenteni 20

21. A forgalomba hozatali engedély jogosultjának rendszeres mellékhatás-jelentései, 2 • A Magyarország területén jelentkező súlyos mellékhatásokat – bármely gyógyszerre – 15 napon belül az OGYI-hoz • Az EGT-n kívül jelentkező mellékhatásokat 15 napon belül az EMA-nak és azoknak a tagállami hatóságoknak, ahol a gyógyszer forgalomban van 21

22. A forgalomba hozatali engedély jogosultjának rendszeres mellékhatás-jelentései, 3 • Az EGT-n belül jelentkező mellékhatásokat – ha a forgalomba hozatali engedélyt MRP vagy DP eljárással adták ki – a referencia-tagállamnak jelenti 22

23. A forgalomba hozatali engedély jogosultjának rendszeres mellékhatás-jelentései, 4 PSUR: Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentések (bárhol jelentkezett mellékhatások, feldolgozva az előny/kockázat viszonya szempontjából) A forgalomba hozatali engedély kiadását követően: • a tényleges forgalmazásig 6 havonta • A tényleges forgalmazás megkezdését követő 2 évig 6 havonta • Ezután 2 évig évente 1 alkalommal • Majd 3 évente egy alkalommal 23

24. Egy kis kitérő: mihez kezdenek a spontán mellékhatás-bejelentésekkel? • Spontán bejelentések adatbank • Adatbankból hasonló adatok „kibányászása” • Feldolgozás: valószínűsíthető-e az ok-okozati kapcsolat (ha igen: „szignál”, ezt innen kezdve figyelik) • Ha igazolódik: bekerül az alkalmazási előírásba 24

25. Példa egy – a WHO uppsalai Mellékhatásfigyelő Központjának bejelentett – eset: egy növényi kivonatra érkezett spontán jelentések szignál-feldolgozására 25

26. A növény: Teucrium chamaedryssarlós gamandor 26

27. Szignál-generáció: példa 1 • Teucrium chamaedryssarlósgamandor a herba alkoholos-vizes extractuma, nagyon keserű, fogyasztóteák alkotórésze • A WHO-adatbázisban több (20) májkárosító hatás (sárgaság, hepatitis) • Néhány esetben, amikor gyógyulás után újra inni kezdték, igen gyorsan alakult ki újra (2 nap, a feldolgozó megjegyzése: „valószínűtlen”) 27

28. Szignál-generáció: példa 2 • Hogyan kezdjük a feldolgozást? • Ha mégis igaz a gyors recurrencia, ez immunológiai mechanizmusra utal • Irodalmazás: lehet-e immunológiai eredetű májkárosodás? • Válasz: lehet! • Irodalmazás: fő hatóanyagai diterpenoidok és fenil-etanoid glycosidok, szabadgyök-scavengerek 28

29. Szignál-generáció: példa 3 • Azonban immunválaszhoz a komponens-molekulák kicsik. Emberi fehérjére kötődne? • Irodalmazás: • a komponensek szerkezete: nincs alkilező szer • viszont szabadgyök-fogó – alighanem oxidációs metabolizmus • Irodalmazás: mik lehetnek az oxidált metabolitek? Az egyik diterpenoidban (tecurin-A) az oldalláncon furángyűrű 29

30. Szignál-generáció: példa 4 • Irodalmazás: a furángyűrű oxidációs metabolizmusa: • Irodalmazás: ez alkilezheti human epoxid-hidrolaze enzimet, a keletkező fehérje testidegen, antitestképződés… CYP450 O O O 30

31. Szignál-generáció: példa 5 • De a növényt – keserűsége miatt – széleskörűen (más termékekben) is használják – miért ritka a mellékhatás? • Mi bonthatja a májban az epoxidot az enzimen kívül? • Irodalmazás: az epoxidok szívesen reagálnak (a Pearson-osztályozás szerinti) „soft” nukleofilekkel • Van ilyen a májban? Van hát: a γ-L-glutamil-L-ciszteinil-glicin (glutathion) -HN-CH-CO-NH- CH2-SH 31

32. Szignál-generáció: példa 6 • S már azt is tudjuk, hogy miért a fogyókúrás készítmény esetében halmozódtak a mellékhatások! • Glutathion: nagy diurnális változások, éhesen alig van! S akik fogyasztó teát szednek, azok koplalnak! • Összeállt a szignál! Paál T.:WHO Signal, March 2006, pp. 8-17 32

33. Más téma: a gyógyszer-mellékhatások… • …a média állandó figyelmének kereszttüzében vannak! • Bombasztikus tálalás • Helyes „kezelése” a gyógyszerhatósági munka fontos területe! 33

34. Long termsafety of HRT 34

35. 35

36. Gyógyszerellátási felelősség Ha egyszer engedélyt kaptál… 36

37. Gyógyszerellátási felelősségvázlat • A gyógyszerellátás szereplőinek ellátási felelőssége: • a gyógyszer forgalomba hozatali engedélye jogosultjának • a gyógyszer-nagykereskedőnek • a gyógyszertárnak • Speciális lehetőség • forgalmazott, majd „eltűnő” fontos gyógyszer pótlására • fontos gyógyszer forgalmazásának biztosítására akkor is, ha a forgalomba hozatali engedély (külföldi) jogosultja nem kívánja Magyarországon forgalmazni (ismétlés)

38. A forgalomba hozatali engedély jogosultja, 1 Ha nem kívánja tovább forgalmazni, jelenteni köteles az OGYI-nak, az OEP-nek és a szerződött nagykereskedőknek 3 hónappal előbb, vagy legalább az utolsó tétel szállításakor 38

39. A forgalomba hozatali engedély jogosultja, 2 Ha nem tudja legalább 3 hónapon át forgalmazni, jelenteni köteles az OGYI-nak, az OEP-nek és a szerződött nagykereskedőknek ezt a tényt, valamint a forgalmazás szüneteltetésének időtartamát 39

40. A forgalomba hozatali engedély jogosultja, 3 Ha az előzőeknek nem tesz eleget, s legalább 3 egymást követő évig nem forgalmazza a gyógyszert, az OGYI visszavonhatja annak forgalomba hozatali engedélyét 40

41. A gyógyszer-nagykereskedő Köteles beszerezni azt a gyógyszert, amely gyógyszertípus szerepel az engedélyében (beszerzését dokumentáltan megkísérelni) 41

42. A gyógyszertár Köteles beszerezni minden gyógyszert, amit beteg nála keres (a beteget értesíteni a beszerzés várható időpontjáról, stb.) 42

43. Speciális lehetőség, 1 • OEP által támogatott gyógyszer • Forgalomba hozatali engedélyének jogosultja azt nem kívánja forgalomban tartani • De a gyógyszer hiánya súlyos egészségkárosodást vagy életminőség-romlást okozna, • S azonos hatóanyagú gyógyszer nincs forgalomban 43

44. Speciális lehetőség, 2 • Ekkor az állami egészségügyi, katasztrófa, és védelmi készlet kezelője (EKI*) párhuzamos importként külföldön beszerezheti • De ekkor – kivételesen – a termékfelelősség az államot terheli! *Egészségügyi Készletgazdálkodási Intézet 44

45. Ismétlés:Másik speciális lehetőség, 1 • A gyógyszer más EGT-tagállamban engedélyezett • A forgalomba hozatali engedély jogosultja nem akarja Magyarországon forgalmazni (ezt nem is kéri) • A gyógyszer alkalmazásához különös méltánylást érdemlő betegellátási érdek fűződne 45

46. Másik speciális lehetőség, 2 • Akkor az OGYI elkéri a más tagállami hatóságtól az értékelő jelentést és a forgalomba hozatali engedély másolatát • S ezek alapján hazai forgalomba hozatali engedélyt ad ki (a gyógyszert az EKI szerzi be külföldön) • De a termékfelelősség ekkor is az államot terheli! 46

47. Felelősség a vizsgálati készítménnyel vagy a gyógyszerrel okozott kárért (= „termékfelelősség”) 47

48. (ugye, emlékeznek: tavaly a jogi alapismeretek keretében megbeszéltük…) Általános termékfelelősség • 1993. évi X. törvény a termékfelelősségről • Hibás termék esetén a termék gyártója (importálója, forgalmazója) felelős az okozott kárért… • …kivéve, ha bizonyítja, hogy a forgalomba hozatal idején a hiba – a tudomány akkori állása szerint – nem volt felismerhető 48

49. Gyógyszerek esetében • Az előbbiekben felsorolt 2 eset kivételével • a forgalomba hozatali engedély jogosultja felel a gyógyszer előírásszerű alkalmazása esetén okozott kárért, akkor is, ha a károkozó hiba a forgalomba hozatal idején nem volt felismerhető Vírus, amit 10 év múlva fognak fölfedezni Kötelező vakcinákra föloldják? 49

50. (Készítménnyel végzett) Klinikai vizsgálatok esetében • Egészségügyi károkozás esetén • A vizsgálat kezdeményezője (megbízó) felel akkor is, ha adatot titkolt el, de akkor is, ha nem, és a vizsgálatot szabályosan hajtották végre • A vizsgáló intézmény, ha a vizsgálati tervtől való eltérés okozott kárt • Az engedélyező hatóság, ha hatósági előírás miatt lett egészségügyi kár (megj.: ez nehezen képzelhető el!) 50