Prof. Dr. Jorge Luiz Nobre Rodrigues Dpto de Saúde Comunitária da UFC Faculdade de Medicina

1. Prof. Dr. Jorge Luiz Nobre Rodrigues Dpto de Saúde Comunitária da UFC Faculdade de Medicina

2. Caso Clínico • Masc, 30 anos, apresentando febre após QT para LMA (3o ciclo). • Nos 2 ciclos anteriores apresentou 2-3 semanas de neutropenia. Sem ”foco” clinicamente evidente; colhidas 2 hemoculturas (1 central e 1 periférica) • “ANC” (CAN = Contagem absoluta de neutrófilos): 200/mm 3 . Neutropênico há 2 semanas. • O QUE FAZER ?

3. O que sabemos de infecção como causa da febre em neutropênico ? • Em cerca de 40-50% dos casos há evidência de infecção como causa da febre. A outra metade é “FOI” (febre de origem indeterminada). • Infecção pode ser “microbiologicamente” documentada (hemocultura +, por exemplo) ou “clinicamente” documentada (pneumonia, sem diagnóstico microbiológico) • Particularmente a infecção bacteriana pode ser rapidamente fatal (24-48h). Logo: neutropenia febril = Emergência Médica

4. Etiologia - diagnósticos

5. O que sabemos de infecção como causa da febre em neutropênico ? • A maioria das infecções “microbiologicamente” documentadas são de origem bacteriana. Em 2o lugar, vêm as infecções fúngicas. • Consenso de conduta neste caso: Iniciar imediatamente antibacteriano com cobertura para Pseudomonas

6. Etiologia das Infecções em Neutropênicos Picazo JJ. Int J Hematol 1998;68 (Suppl 1):S535-538.

7. Etiologia das Infecções em Neutropênicos • Gram-positivos: são isolados em 60% • Mais indolentes: • Estafilococo coagulase-negativo (+ freqüente); • Corynebacterium • Mais agressivos: • S. aureus; • Estreptococos viridans; • Pneumococo • Gram-negativos: 40% • Escherichia coli; Klebsiella pneumoniae; • Pseudomonas aeruginosa • ESBL, “SPICE BUGS / CESP”

8. Conduta • Foi iniciado cefepima 2g IV 12/12h

9. Evolução • 5 dias depois do início da cefepima, paciente persistia febril, sem “foco” clinicamente evidente, hemoculturas ( 5 ao todo) negativas, CAN = 300/mm3. RX de tórax PA/PE: normal • Qual conduta tomar ? Justifique sua resposta (opção)!

10. Opções • A) Aguardar mantendo Cefepima • C) Ampliar espectro antimicrobiano : carbapenêmico +/- Vancomicina • D) Iniciar antifúngico

11. Conduta: as 3 alternativas podem ser consideradas adequadas a) Aguardar (=manter cefepima), já que o paciente está clinicamente estável e há expectativa de recuperação da neutropenia em breve. Tomografia de tórax (pensando em aspergilose) é uma conduta prudente (tendência atual: mais diagnóstico e menos tratamento empírico !) Tomografia de abdome e/ou crânio-encefálica sem manifestação clínica é questionável (já a aspergilose pulmonar pode ser inicialmente “silenciosa”)

12. Conduta: as 3 alternativas podem ser consideradas adequadas a) Aguardar (=manter cefepima) Princípio: Resolvendo a neutropenia, deve resolver a febre.

13. Conduta: as 3 alternativas podem ser consideradas adequadas b) Ampliar o espectro do esquema antibacteriano: imipenem/cilastatina ou meropenem +/- vancomicina. ”BGNs ESBL” (2/3 BGNs + freqüentes em neutropenia febril: E. coli e Klebsiella) e Pseudomonas(muitas X só S a imip ou meropenem). Vanco vai depender da epidemiologia de MRSA.

14. Conduta: as 3 alternativas podem ser consideradas adequadas b) Ampliar o espectro do esquema antibacteriano: imipenem/cilastatina ou meropenem +/- vancomicina. Como regra geral, acrescentar vancomicina, sem ter isolado estafilococo resistente à oxacilina ou infecção relacionada a CVC, é de pouca utilidade (CID 37:382, 2003)

15. Conduta: as 3 alternativas podem ser consideradas adequadas c) Iniciar antifúngico, já que: > 2 semanas de neutropenia; períodos recentes de neutropenia; se for infecção fúngica, o início precoce tem impacto na mortalidade

16. Conduta: as 3 alternativas podem ser consideradas adequadas c) Iniciar antifúngico, já que: Princípio: A maioria dos “guidelines” de neutropenia febril recomenda iniciar antifúngico empírico quando paciente permanece febril por 5 dias ou mais apesar de antibacteriano “aprovado” (ceftazidima, cefepima, imipenem-cilastatina e meropenem)

36. TRATAMENTO EMPÍRICO COM ANTIFÚNGICOS: • USAR OU NÃO USAR ?

37. Fungemia por Candida: neutropenia > 1 semana • Aspergilose invasiva: neutropenia >2-3 semanas • Infecção fúngica não costuma ocorrer em neutropenia de curta duração (<1 semana)

38. PRÓS • Infecções fúngicas estão relacionadas com alta mortalidade • Diagnóstico difícil • Menor sucesso se início do tratamento é postergado (“início atrasado”)

39. CONTRAS • Possibilidade de toxicidade adicional em paciente de alto risco • Mais confiança e menos desempenho na busca do diagnóstico etiológico • Dados mais “emocionais” que científicos ? • Risco de subdose por indicação questionável e paciente de alto risco • Marc A. Boogaerts. Advances in Empirical Antifungal Therapy in Patients with Febrile Neutropenia

40. Emergentes • Não-fumigatus Aspergillus spp • . Fusarium spp. • Trichosporon spp. • Scedosporium spp. • Acremonium spp. • Zygomycetes spp • “Clássicos” • Candida albicans • Candida não-albicans • C. krusei • C. parapsilosis • C. glabrata • C. lusitaneae • C. tropicalis • Aspergillus fumigatus

42. Terapia preemptiva com antifúngicos • Paciente de alto risco com 4-7 dias de ATM amplo - Considerar se aparecer alguma evidência abaixo: • A) Instabilidade hemodinâmina • B) TC de tórax ou de seio da face sugerindo fungo • C) B 1,3 D-Glucana ou Galactomanana documentada • D) Isolamento de Candida ou Aspergillus ou outro fungo relevante de algum sítio • Não se recomenda rotina de terapia antifúngica empírica para pacientes de baixo risco

43. (Posaconazol)

44. Profilaxia antiviral • Aciclovir : Usado nos pacientes HSV +, submetidos a TMO alogênico, ou na QT de indução de leucemia A-1 • Nos sintomáticos – investigar Influenza, Parainfluenza, Vírus Respiratório Sincicial, Adenovirus, Metapneumovirus humano • Vacinar com virus inativado da Influenza anualmente ( > 2 semanas antes da QT) • Tratar com inibidores da neuroaminidase pacientes com Influenza.

45. Papel do fator de Crescimento hematopoético • Não são geralmente recomendados para o tratamento de febre estabelecida e neutropenia – B-2 • Uso profilático para pacientes com risco de neutropenia e febre acima de 20% - A-2

46. Infecção relacionado ao CVC • Recomenda-se sacar o CVC quando: • A) Isolado S.aureus, Pseudomonas, Fungos, Micobactéria. • B) Infecção do túnel ou da bolsa pocket, trombose séptica • C) Sepsis com Instabilidade hemodinâmica • D) E.bacteriana • E) Persistência da infecção com >= 72 h de ATM