Prvi modul: Znanstveno ozadje za zdravstvene delavce

1. “Evropska mreža za nadzor in obvladovanje raka materničnega vratu v novih državah članicah - Aurora” Prvi modul: Znanstveno ozadje za zdravstvene delavce

2. www.aurora-project.eu Publikacija je nastala v okviru projekta AURORA, ki je dobil sredstva Evropske unije v okviru Zdravstvenega programa.

3. Kazalo 1. Epidemiologija raka materničnega vratu (RMV) 2. Spolno prenosljive bolezni (SPB) in okužba s humanimi papiloma virusi (HPV ) 3. Presejalni in diagnostični testi za predrakave in rakave spremembe materničnega vratu: bris materničnega vratu – klasični in tekočinska citologija, HPV DNK testiranje, kolposkopija z biopsijo 4. Organiziran, populacijski presejalni program 5. Cepljenje proti HPV 6. Odkrivanje in zdravljenje RMV

4. 1. EPIDEMIOLOGIJA RAKA MATERNIČNEGA VRATU

5. Epidemiologija raka materničnega vratu • RMV je v svetovnem merilu tretji najpogostejši rak pri ženskah, pri ženskah med 15. in 44. letom pa je celo na prvem mestu po pogostnosti, z okoli 530.000 novimi primeri v letu 2008. Več kot 85 % RMV je odkritega v državah v razvoju, kjer predstavlja 13 % vseh ženskih rakov. • Največ RMV je v Vzhodni in Zahodni Afriki (starostno standardizirana incidenčna stopnja (SSS) večja od 30/100.000), Južni Afriki (26,8/100.000), Južni in Srednji Aziji (24,6/100.000), Južni Ameriki in Srednji Afriki (23,9 in 23,0/100.000). RMV je še vedno najpogostejši rak pri ženskah v Vzhodni Afriki, Južni in Srednji Aziji ter Melaneziji. http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C in Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Incidenca raka in smrtnost po svetu: IARC CancerBase št. 10 Mednarodna agencija za raziskavo raka; 2010. Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Ocena globalne prevalence raka v letu 2008 za 27 mest med odraslo populacijo. Interaktivni spletni portal Registra raka RS – SLORA: http://www.slora.si/ Breme RMV je najmanjše v Zahodni Aziji, Severni Ameriki in Avstraliji/Novi Zelandiji (SSS manj kot 6/100.000). V Sloveniji je RMV danes redka bolezen, letno zboli okoli 130−140 žensk, to je okoli 13/100.000 prebivalk Slovenije. SSS (svetovni standard) RMV je v Sloveniji v zadnjih letih okoli 9/100.000.

6. Umrljivost http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C in Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Incidenca raka in smrtnost po svetu: IARC CancerBase št. 10 Mednarodna agencija za raziskavo raka; 2010. Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Ocena globalne prevalence raka v letu 2008 za 27 mest med odraslo populacijo. V svetu umre okoli 52 % žensk, ki zbolijo za RMV. V letu 2008 je zaradi RMV umrlo 275.000 žensk, od tegapribližno 88% v državah v razvoju: 53.000 v Afriki, 31.700 v Latinski Ameriki in na Karibih ter 159.800 v Aziji. V Sloveniji letno zaradi RMV umre v zadnjih letih okoli 40−50 žensk. 5-letno relativno preživetje bolnic je okoli 80 % in je odvisno od stadija bolezni ob diagnozi. Če je RMV odkrit v omejenem stadiju je 5-letno relativno preživetje okoli 95 %, v razši-rjenem okoli 53 % in v razsejanem okoli 20 %. Viri: Interaktivni spletni portal SLORA (http://www.slora.si/); Primic Žakelj M, Zadnik V, Žagar T, Zakotnik B. Preživetje bolnikov z rakom, zbolelih v letih 1991-2005 v Sloveniji. Onkološki inštitut Ljubljana, 2009.

7. Ocenjena incidenca RMV v 2008 Incidenca RMV GLOBOCAN 2008, Mednarodna agencija za raziskavo raka Starostno standardizirana stopnja na 100.000 Po svetu Ocenjena incidenca RMV v letu 2008 – starostno standardizirana stopnja (evropski standard) na 100.000 Evropa European Cancer Observatory http://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en

8. Ocenjena umrljivost zaradi raka materničnega vratu v 2008 Umrljivost zaradi RMV GLOBOCAN 2008, Mednarodna agencija za raziskavo raka Starostno standardizirana stopnja na 100.000 Po svetu Ocenjena umrljivost zaradi RMV v letu 2008; Starostno standardizirana stopnja (evropski standard) na 100.000 Evropa European Cancer Observatory http://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en

9. Ocenjene starostno standardizirane stopnje v letu 2008 na 100.000 Evropa Po svetu

10. RMV v EU Med državami EU obstajajo razlike tako v incidenci kot umrljivosti zaradi RMV.Umrljivost (SSS, svetovni standard)je največja v Romuniji(13,7/100.000) in najmanjša na Finskem (1,1/100.000). V Sloveniji je bila umrljivost v letu 2009 2,7/100.000. Breme raka materničnega vratu je še posebej veliko v novih državah članicah. Vse nove članice EU razen Malteso imele večjo incidenco in umrljivost zaradi RMV kot 15 držav, ki so bile članice pred širitvijo leta 2004 in 2007. Arbyn M et al., 2007a & b. Interaktivni spletni portal SLORA (http://www.slora.si)

11. 2. SPOLNO PRENOSLJIVE BOLEZNI (SPB) IN OKUŽBA S HUMANIMI PAPILOMA VIRUSI (HPV )

12. Uvodna vprašanja o SPB in HPV Leta 2008 je Harald zur Hausen (Nemški center za raziskavo raka, Heidelberg, Nemčija) prejel Nobelovo nagrado za “odkritjevloge, ki jo ima humani papilomski virus pri nastanku RMV" HPV so majhni DNKvirusi brez ovojnice s premerom 52–55 nm. Genom virusa HPV vsebuje okoli 8000 baznih parov: Zgodnja regijakodira 6 proteinov: E6 in E7(rdeča) sta transformirajoča onkoproteina; ostali (zeleni) so potrebni za replikacijo virusa Pozna regija kodira 2 kapsidna proteina: L1 in L2 (rumena); L1 ORF – najbolj ohranjen, omogoča identifikacijo novih vrst (protein L1se uporablja za izdelavo virusom podobnih delcev VLP, ki se nahajajo v trenutno dostopnih cepivih) Dolga kontrolna regija (LCR): zaporedje, ki nadzira transkripcijo virusne DNK Elektronski posnetek HPV16 L1 VLP-jev (J.Schiller, 2000) Genski zemljevid genoma HPBV16 (Doorbar J. Clinical Science, 2006)

13. Prenašanje okužbe s HPV ● S spolnimi odnosi ● S tesnim stikom kože ali sluznice okužene osebe ● Redko – z matere na otroka med vaginalnim porodom ● HPV se lahko prenese tudi, ko okužena oseba nimanobenih znakov ali simptomov • Okužba s HPV je zelo pogosta, vsaj enkrat v življenju se okuži večina spolno aktivnih žensk in moških. Okužba z onkogenimi HPV je nujen, vendar ne zadosten pogoj za razvoj RMV. Večina okužb s HPV bo pri ženskah izzvenela brez zdravljenja v 1 do 2 letih. Le dolgotrajne okužbe lahko, ni pa nujno, vodijo v razvoj RMV. ◄ Schiffman & Castle, 2005 Naravni potek okužbe s HPV, razvoja predrakavih stopenj in RMV (http://www.cdc.gov/std/hpv/commonclinicians/ClinicianBro.txt).

14. Dejavniki tveganja • Okužba z onkogenimi HPV jenujen, vendar ne zadosten pogoj za nastanek RMV. • Pri večini okuženih žensk se RMV ne bo nikoli razvil. • Na večjo verjetnost okužbe s HPV vplivajo: • manjša starost ob pričetku spolnih odnosov; • večje število spolnih partnerjev • Na večjo verjetnost dolgotrajne okužbe vplivajo: • oslabljen imunski odziv (npr. pri okuženih s HIV); • okužba z bolj invazivnimi genotipi HPV (16 in 18); • mnogorodnost; • uporaba kontracepcijskih tabletk; • kajenje… http://screening.iarc.fr/doc/RH_fs_risk_factors.pdf

15. ◄ Ključni dogodki po okužbi. Ti vzorci izražanja genovso opazni v ploščatocelični intraepitelijski neoplaziji nizke stopnje PIL-NS (LSIL). Doorbar J. Clinical Science (2006)110, 525-541 Okužba s HPV • Dolgotrajna okužba • Praviloma produktivna (prisoten CIN); • Lahko vodi v razvoj RMV (povprečnen čas od okužbe do razvoja RMV je več kot 10 let). Prehodna okužba • Lahko klinično nema (brez CIN) ali produktivna (prisoten CIN)- • 90−95 % okužb izzveni v 1-2 letih. Testi HPV ne ločijo med prehodno in dolgotrajno okužbo.

16. Obstaja več kot 100 različnih genotipov virusa HPV. Preko 30 genotipov je udeleženih pri spolnih okužbah. Glede na to, ali lahko povzročajo RMV; HPV delimo v visokotvegane ali onkogene (high-risk) in nizkotvegane (low-risk). Klasifikacija RMV tveganja glede na genotip HPV Onkogeni HPV povzročajocervikalno intraepitelijsko neoplazijo (CIN)in RMV. Več kot 99% vseh primerov raka materničnega vratupovzroči okužba z virusi HPV. Dva genotipa HPV (16 in 18)povzročita 70% vseh primerov RMV.HPV16 ima največji onkogeni potencial. Nizkotvegani HPV (npr. 6 in 11) povzročajo genitalne bradavice, lahko tudi patološke spremembe materničnega vratu nizke stopnje. Porazdelitev onkogenih genotipov HPV se med različnimi geografskimi območji razlikuje, vendar je HPV16dominantni genotip v vseh regijah.

17. Tipi virusa HPV pri ženskah z normalnocitologijo Razširjenost virusa HPV na 5 kontinentih: meta-analiza1.000.000 žensk z normalnimi citološkimi izvidi • Čeprav se razširjenost genotipov HPV med deželami razlikuje, so tipi 16, 18, 31, 52 in 58 povsod med 10 najbolj razširjenimi. • V Evropi so med onkogenimi najbolj razširjeni HPV 16, 31, 18, 39, 33 in 66. • ◄Bruni L et al. J Infect Dis. 2010, 202, 789-99

18. Najpomembnejši onkogeni genotipi HPV gledena histološke skupine RMV GENOTIP HPV – PORAZDELITEV PRI RMV GLEDE NA HISTOLOGIJO RAZISKAVA NA 10.000 VZORCIH V 38 DRŽAVAH V vzorcihRMV so najpogostejši HPV 16, 18, 45, 58, 31, 33, 52 in 35. ◄HPV Today, slide №22, april 2011 Nedavne meta-analize kažejo,da sonajpogostejši genotipi HPV pri ženskah z normalno citologijoin genotipi, povezani z rakom materničnega vratu, enaki po vsem svetu. To je pomembno zaocenoučinka sedanjihpreventivnih cepiv, kot tudiza razvoj novih.

19. Naravni potek okužbe s HPV in nastanka RMV Normalne celice Prehodna okužba okužba okužba izzveni >90% HPV okužba V enem letu vztrajanje okužbe 10% nazadovanje 70% Dolgotrajna okužba Čeprav je dolgotrajna okužba z onkogenimi HPV nujnaza razvoj RMV, sama po sebi ni dovolj, saj se pri večini okuženih žensk rak ne razvije. PIL-NS/CIN 1 Do 5 let vztrajanje okužbe 30% nazadovanje 30 % PIL-VS/CIN 2 in 3 invazija Nad 10 let RMV PIL-NS – ploščatocelična intraepitelijska lezija nizke stopnje PIL-VS– ploščatocelična intraepitelijska lezija visoke stopnje 1. Koutsky, Am J Med 1997. 2. Feoli-Fonseca et al. J med Virol 2001. 3. Liaw et al. JNCI 1999. 4. Clifford et al. Int Papillomvirus Conference 2004. 5. Globocan 2000. 6. Sawaya et al. NEJM 2003. 7. Mark Schiffman J Natl Cancer InstMonogr 2003. .

20. Pojavljanje HPV okužbe in RMV glede na starost(nizozemski podatki) 1. vrh 2. vrh Prevalenca okužb z onkogenimi HPV (%) Incidenčna stopnja RMV/100.000 Starost (leta) Vrh okužb z onkogenimi HPV v populaciji prehiteva vrh pojavljanja RMV za več kot deset let. Okužb s HPV je največ v zgodnjih 20-ih letih (kmalu po začetku spolnih odnosov v populaciji), medtem ko je RMV največ v poznih 30-ih letih. Bosch FX et al. J Clin Pathol 2002; 55: 24465.

21. 3. PRESEJALNI IN DIAGNOSTIČNI TESTI ZA PREDRAKAVE IN RAKAVE SPREMEMBE MATERNIČNEGA VRATU

22. BRIS MATERNIČNEGA VRATU (BMV) V skladu z Evropskim priporočilom iz leta 2003 in Evropskimi smernicami za zagotavljanje kakovosti v presejanju za RMV iz leta 2008 je v organiziranih presejalnih programih kot presejalni test najpogosteje v uporabi bris materničnega vratu za citološki pregled. 1. BMV odvzamemo s področja transformacijske cone materničnega vratu – lesen loparček (a) , endocervikalna krtačka (b) alicervikalna metlica (c). c http://www.eurocytology.eu/static/eurocytology/Quality%20Assurance2.pdf

23. 2. Bris razmažemo na objektno steklo a b 3. Bris takoj fiksiramo(v nekaj sekundah) stekočim fiksativom (1) ali razpršilom (2) c 1 2 http://www.eurocytology.eu/static/eurocytology/Quality%20Assurance2.pdf

24. Tekočinska citologija • Alternativa klasični citologiji, pri kateri BMV razmažemo na objektno stekelce, je tekočinska citologija: • Brisa ne razmažemo na objektno stekelce ampak ga potopimo v stekleničko s konzervirno raztopino, ki jo pošljemo v laboratorij; • V laboratoriju iz vzorca s centrifugiranjem ali filtriranjem pridobijo celice, ki jih nato razmažejo na objektno steklo in obarvajo za pregled pod mikroskopom. • Prednosti • Manj neustreznih vzorcev. • Potreben krajši čas za analizo brisa, kar poveča učinkovitost. • Odvzete vzorce lahko testiramo tudi za HPV DNK.

25. Izvidi BMV (glede na 3 različne klasifikacijske sistemeCIN/ TBS/ WHO) • Bris normalen – v odvzetem vzorcu ne najdemo celic s patološkimi spremembami. • Neneoplastične spremembe – v BMV so spremembe, ki pa niso patološke. • Patološke spremembe v BMV: • Cervikalna intraepitelijska neoplazija (CIN) aliPloščatocelična intraepitelijska lezija (PIL) –predrakave spremembe ploščatih celic materničnega vratu • PIL – citološka diagnoza (izvid BMV) • CIN – histološka diagnoza(izvid tkivnega vzorca) • Lezije nizke stopnje (CIN1/PIL-NS) – zgodnje spremembe v velikosti, obliki inštevilu patološko spremenjenih celic materničnega vratu. • Lezije visoke stopnje (CIN2 in 3/ karicinom in situ/ PIL-VS) – veliko število predrakavih celic,ki se opazno razlikujejo od normalnih celic. Kadar celice predrejo čez bazalno membrano, pravimo, da je bolezen napredovala v RMV (invazivna bolezen).

26. Karcinom in situ (CIS) – Rakave celice so omejene na epitelij in še niso prodrle čez bazalno membrano v druge strukture materničnega vratu. • Rak materničnega vratu (RMV, invazivna bolezen) – Če CIN predre bazalno membrano epitelija in celice prodrejo v globlja tkiva materničnega vratu ali se celo razširijo izven materničnega vratu, govorimo o RMV. • Ploščatocelični karcinom– RMV iz ploščatega epitelija materničnega vratu. • Adenokarcinom – RMV iz žleznega epitelija materničnega vratu. ▲Ključni dogodki priploščatocelični intraepitelijski neoplaziji visoke stopnje (PIL-VS/CIN 2 in 3) in RMV. HPV Disease, Merck&Co. Inc., 2006

27. V rabi je več klasifikacij citoloških in histoloških diagnoz predrakavih sprememb materničnega vratu, ki pa jih med seboj lahko primerjamo in pretvarjamo. V Sloveniji od leta 2011 uporabljamo klasifikacijo citoloških izvidov po Bethesdi (TBS 2001), že dlje časa pa je v uporabi klasifikacija histoloških izvidov po SZO (v tabeli označeno z odebeljenim tiskom). Prilagojeno pohttp://www.eurocytology.eu/Static/EUROCYTOLOGY/Quality%20Assurance3.pdf

28. Kolposkopija • Kolposkop – mikroskop za povečavo materničnega vratu. • Zdravniku omogoča natančno preverjanje patoloških sprememb materničnega vratu. • Če med pregledom zdravnik ugotovi patološke spremembe, odvzame vzorec tkiva (biopsija), ki ga pošlje na pregled v histopatološki laboratorij. Kolposkopija po premazu z raztopino ocetne kisline -kolposkopska slika kaže na lezije visoke stopnje. http://ircon.ro/pdf/Study- CERVUGID-Ovoules

29. HPV- DNK testiranje Trenutno najbolj razširjene metode HPV testiranjatemeljijo na detekciji HPV DNKin vključujejo: • Metode na osnovi hibridizacije nukleinske kisline s pomnoževanjem signala (HybridCapture). • Metode na osnovi verižne reakcije s polimerazo (PCR).

30. Hibridizacijski DNK testis pomnoževanjem signala Skupinakvalitativnihalidelno kvantitativnihkompleksnih testov, v katerih določimo DNKonkogenih genotipov HPV s pomočjo različnih sondiranj (testni koktejli) za različne genotipe HPV s podobnimi kliničnimi lastnostmi. Ti testi ne omogočajo natančne določitve genotipa HPV,prisotnega v vzorcu, ampak pokažejo rezultat na skupino HPV genotipov, na kateri testiramo, kot pozitiven ali negativen.

31. Verižna reakcija s polimerazo (PCR) To je molekularna metoda,ki omogoča kopiranje odsekov DNKs pomočjo encima DNK-polimeraze. Postopek sestavlja 30−40 ciklov, v katerih v treh korakih kontrolirano spreminjamo temperaturo. Vsak cikel podvoji število kopij. Po končanem kopiranju lahko analiziramo željene odseke DNK in določimo genotip HPV s pomočjo sekvenciranja ali hibridizacije po različnih metodah.

32. 3 korakimetodePCR • Denaturacija -verigo DNKrazbijemo na enoverižno obliko. • Prileganje začetnih oligonukleotidov na matrico.Uporabimo dve kratki molekuli DNK, ki sta komplementarni začetnemu in končnemu delu segmenta, ki ga želimo kopirati. • Kopiranje: DNKpolimeraza ustvarikomplementarno verigo. Encim preberenasprotno sekvenco verigein doda nukleotidev potrebnem zaporedju.

33. Po izvedenem PCR pomnoževanjudoločimo tip virusa HPV s pomočjo reverznehibridizacije.Uporabimo specifične sonde v različnih formatih.Pri uporabi za tip značilne metode PCR izberemo začetne nukleotide,ki bodo pomnožili samo točno določengenotip HPV. Testi za določanje genotipa HPV

34. Občutljivost in specifičnost • Pomembni meri veljavnosti testa HPV sta: • Klinična občutljivost – delež resnično bolnih ljudi (s CIN ali RMV) v testirani populaciji, katere presejalni test prepozna kot bolne. • Klinična specifičnost – delež resnično zdravih ljudi (nbrez CIN ali RMV), katere presejalni test prepozna kot zdrave. • Pri uporabi testov HPV v presejalnih programih za RMV je potrebna velika klinična občutljivost in specifičnost, ne pa nujno tudi analitična. Prevelika analitična občutljivost testov lahko (zaradi prevelike detekcije prehodnih okužb) občutno zmanjšanja klinično specifičnost testa – taki testi niso primerni za uporabo v presejalnih programih za RMV. .

35. Presejalni testi za RMV Številni dokazi nesporno kažejo, da presejanje žensk z BMV na 3-5 let v dobro organiziranih presejalnih programih za RMV učinkovito zmanjša incidenco RMV do 80 %. Presejanje naj se ne začne pred 20 in ne po 30. letu, traja pa naj do 60 ali 65 leta (Evropske smernice za zagotavljanje kakovosti v presejanju za RMV). V zadnjem času se v presejalnih programih vse več uporabljajo tudi testi HPV, za določanje okužbe z onkogenimi HPV. Testi HPV so bolj občutljivi za CIN 2 ali več, vendar ne razlikujejo med prehodno indolgotrajno okužbo, zato je lahko ob nekritični uporabi testa HPV (pri npr. premladih ženskah) specifičnost preiskave premajhna. Negativna napovedna vrednost testa HPV je večja kot pri BMV, kar pomeni da imajo ženske z negativnim testom HPV manjše tveganje za CIN 2+ kot ženske z negativnim BMV. Testi HPV se lahko uporabljajo za triažo žensk s patološkimi spremembami nizke stopnje (APC-N, PIL-NS, CIN 1), za spremljanje žensk po zdravljenju CIN ali za primarno presejanje s testom HPV (namesto BMV). Velika negativna napovedna vrednost dovoljuje varno in stroškovno učinkovitopodaljšanjeintervala izvajanja presejalnih testov. Glavni izziv primarnega presejanja s HPV je, da je delež HPV-pozitivnih žensk v dobro organiziranih presejalnih programih večji od deleža žensk s patološkim izvidom BMV (več žensk potrebuje dodatno diagnostično obravnavo) in da ni povsem jasno, kako obravnavati ženske, ki imajo normalen izvid BMV ob pozitivnem testu HPV – te ženske imajo v naslednjih letih povečano tveganje za CIN 2+ (ki zahteva zdravljenje), vendar CIN 2+ ne bodo razvile vse. Iščejo metode, s katerimi bi prepoznali ženske s povečanim tveganjem, druge pa vrnili v presejanje. IARC Handbooks on Cancer Prevention 2005; www.ecca.info; Ronco G et al. Lancet Oncol. 2010; Mayrand MH et al. N Engl J Med. 2007; Bulk S et al. Int J Cancer. 2007; Naucler P et al. N Engl J Med. 2007; Sankaranarayanan R et al. N Engl J Med. 2009; Bulkmans NW et al. Lancet. 2007; Khan MJ et al. J Natl Cancer Inst. 2005; Dillner J et al. BMJ. 2008.

36. Presejalni algoritmi: nove perspektive Glavni izziv v dobro organiziranih presejalnih programih je vprašanje zamenjave presejalnega testa – test HPV namesto BMV. Oba testa imata svoje prednosti in slabosti, je pa test HPV bolj občutljiv (pravočasno odkrije več predrakavih sprememb). Tudi HPV cepljenjebo zahtevalo nadaljnje prilagajanje algoritma v prihodnosti.

37. 4. ORGANIZIRANO POPULACIJSKO PRESEJANJE

38. DEFINICIJA - presejanje “PRESEJANJE” je organizirana, nadzorovana, sistematična, aktivna, periodična javnozdravstvena intervencija,ki vključuje uporabo relativno enostavnega, neškodljivega, sprejemljivega, ponovljivega in cenovno ugodnega (za izvajalce, za populacijo brezplačnega) testa, da bi pri asimptomatični in dobro opredeljeni ciljni populaciji pravočasno odkrili predrakave ali zgodnje rakave bolezni z namenom,da bi zmanjšali umrljivost in, če je mogoče,tudi incidencoraka (z odkrivanjem in zdravljenjem predrakavih sprememb).

39. DEFINICIJA organiziranega, populacijskega presejalnega programa Presejalni program, v katerem so identificirani in z osebnim vabilom k udeležbi povabljeni vsi posamezniki iz populacije, ki sodijo v ciljno skupino presejalnega programa. Dobro organiziran presejalni programima zagotovljeno kakovostna vseh ravneh procesa: osebno vabilovsem posameznikom iz ciljne populacije, nadzor učinkovitosti presejalnega testa, sistem ponovnega vabljenja, zagotavljanje in nadzor kakovosti vseh postopkov v diagnostiki in zdravljenju v presejanju odkritih sprememb, centralni presejalni register, dobra komunikacijain usposabljanje izvajalcev na vseh ravneh. von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009

40. Presejalni testi raka materničnega vratu POMEMBNO! Med vsemi raki je rak materničnega vratu tisti, ki ga lahkos presejalnimi testi najbolj učinkovito nadzorujemo. Pravočasno odkrivanje predrakavih sprememb z BMV ali testom HPV ter njihovo zdravljenje, prepreči razvoj RMV. Odkrivanje in zdravljenje zgodnjih oblik raka pa poveča preživetje bolnic z RMV. Miller, 1993

41. Učinek • Dobro organiziran populacijski presejalni program za RMV učinkovito zmanjša tako incidenco kot umrljivost za RMV v državi. • V Evropi se presejalni programi za RMV razlikujejo, vendar imajo države, ki so uspešno zmanjšale incidenco in umrljivost zaradi RMV vpeljane organizirane, populacijske programe – za razliko od držav, kjer je ženskam na voljo priložnostno presejanje (na željo ženske ali predlog lečečega zdravnika), kjer so populacijski učinki manjši, stroški programa pa praviloma večji. von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009

42. Finska • Na Finskem so z organiziranim presejalnim testiranjem pričeliv zgodnjihšestdesetih letih; od zgodnjih sedemdesetihlet z vabili na presejalne teste pokrivajo skoraj celotno ciljno prebivalstvo. • Med leti 1955–1964 je bila incidenca invazivnega raka materničnega vratu na Finskem 15 primerov na 100.000 žensk (starostno standardizirana stopnja); trenutno pa je 4 primere na 100.000 žensk (starostno standardizirana stopnja). • Starostno standardizirana stopnja smrtnostije padla za več kot 80% iz vrednosti 7,0 smrti na 100.000 v zgodnjih šestdesetihna 1,2 smrtina 100.000 v devetdesetih letih (starostno prilagojena stopnjaglede na svetovno populacijo). Hristova & Hakama, 1997; Anttila & Laara,2000

43. Incidenca in umrljivost zaradi RMV na Finskem Incidenca Mortaliteta Leto Anttila A , Niemininen P, Cervical Cancer Screening Programme in Finland with an Example on Implementing Alternative Screening Methods. Coll. Antropol. 31 (2007) Suppl. 2: 17–22

44. Združeno kraljestvo Citološko presejalno testiranje je bilo uvedeno že v šestdesetih letih, vendar se je organizirani program, ki vključuje tudisistem vabljenja/ponovnega vabljenjain ki zagotavlja kakovost,začel šele leta 1988. V letih pred tem sta se incidenca in umrljivostzmanjševali za 1-2% na leto, po letu 1988 pa za okoli 7% na leto, kljub povečanemu tveganju zapojav bolezni pri ženskah, rojenih po letu 1940. Sasieni et al., 1995; Quinn et al., 1999; Sasieni & Adams, 1999; Peto et al., 2004; Bray et al., 2005; IARC, 2005

45. Učinek presejanjana incidenco RMVv Angliji % Pregledanost Incidenčna stopnja/100.000 RMV Uvedba novega programa presejanja Leto Quinn M , Babb P, Jones J et al. Effect of screening on incidence of and mortality from cervical cancer of cervix in England: Evaluation based on routinely collected statistics. BMJ 1999;318:904–908.

46. Strategija • Strategijapresejalnega programa mora jasno določiti: • Kaj je ciljna populacija • splošna populacija • določene starostne skupine / kategorije spola • določene geografske regije • osebe z določeno stopnjo tveganja • Katerepresejalne in diagnostične teste uporabiti, vkaterem vrstnem reduin vkakšnih intervalihnaj se izvajajo. • Kdo najtestiranje izvajain kje naj testiranje poteka. • Presejalni program mora imetistrukturo zagotavljanja kakovosti. • Na voljo morajo biti viri (kader, znanje, finance).

47. Težko dosegljiva populacija • Z izvajanjem presejalnega testiranja na težko dosegljivi populaciji so povezana pomembna vprašanja. • Definicija težko dosegljive populacije (TDP):tisti deli skupnosti, ki setežko vključujejo v javno sodelovanje. • Izraz lahko uporabimo, ko se sklicujemo namanjšine, kot soetnične skupine, ko govorimo o skriti populaciji, kot so nelegalni priseljenci,ko se nanašamo na skupine, za katere storitve niso na voljo,ali pa na populacijo, ki je na storitve “odporna” (ljudje ne koristijo storitev, čeprav so jim na voljo). • izraz ni homogen • določene skupine so težko dosegljivev nekaterih kontekstih ali na nekih lokacijah,na drugih pa ne • izraz lahko povzroči predsodke o ljudeh, ki so “težko dosegljivi” • paradoksalno so lahko zaradi pomanjkanja časa “težko dosegljive” za presejanje RMV tudi zelo uspešne poslovne ženske

48. 5. CEPLJENJE PROTI HPV

49. Preprečevanje okužbe: cepljenje Preventivne dejavnosti za zmanjševanje incidence, razširjanja, ali vsaj za zmanjševanje posledic bolezni in zdravstvenih motenj. Obstajajotri ravni preventive: • Primarna preventiva: cilj je preprečevanje bolezni – kot na primer cepljenje ali oskrba s pitno vodo. • Sekundarna preventiva: številni ukrepi, ki omogočajo zgodnje odkrivanje in hitro posredovanje – kot na primer presejalni programi za RMV. • Terciarna preventiva: zmanjševanje števila zapletov, posledic bolezni in motenj zdravja – povečuje možnost podaljšanja življenjske dobe– kot na primer v onkologiji spremljanjebolnikov po zdravljenjuz namenom zgodnjega odkrivanja možne ponovitve bolezni. NAJPREJ VARNOST

50. CEPLJENJE Cepljenje varuje pred okužbo zdvema najbolj invazivnima onkogenima HPV (16 in 18), ki povzročata okoli 70 % vseh RMV. Štirivalentno cepivo preprečuje tudi okužbo z nizkotveganima HPV 6 in 11, ki povzročata bradavice. Cepivo ne deluje na že prisotne okužbe pri ženski, temveč prepreči nove okužbe. Zato je smiselno deklice cepiti pred prvim spolnim odnosom. Potrebne so tri doze cepiva v obdobju 6 mesecev. Cepivo vsebuje virusom podobne delce (VLP), vbrizga sev mišično tkivo. Ti delci povzročijo močan imunski odziv.Cepljena oseba ustvari specifična protitelesa,ki lahko zaznajo, vežejo in nevtralizirajobeljakovino L1 na površini virusa HPV. Oba razpoložljiva cepivaGardasil/Silgard(štirivalentno – tipi 6, 11, 16 in 18)terCervarix(dvovalentno – tipa 16 in 18)izkazujeta tudi določeno stopnjonavzkrižne zaščite pred tipi virusa HPV,ki so genetsko in antigenetskosorodni vključenim v cepivo, kot so: HPV 31, 33, 52, 58 podobni tipu HPV 16; HPV 39, 45, 59 podobni tipu HPV 18.