Hypersensibilités, inflammation, autoimmunité

1. Hypersensibilités, inflammation, autoimmunité

2. Hypersensibilité • Mode de réponse de l’immunité adaptative face à un antigène (du soi ou du non soi) et qui se manifeste par des effets néfastes pour l’hôte • L’hypersensibilité est à l’effet protecteur de l’immunité ce que l’effet secondaire du médicament est à son effet thérapeutique

3. Hypersensibilité • Ne pas confondre donc hypersensibilité et autoimmunité! • Des réponses immunitaires physiologiques (dirigées contre des agents infectieux peuvent entraîner une hypersensibilité) • Une autoimmunité peut exister sans que des manifestations d’hypersensibilité se développent

4. Les hypersensibilités Classification de Gell et Coombs

5. Phénomènes de type I • Hypersensibilité immédiate • Liée aux IgE • Et à la dégranulation des mastocytes qui ont fixé les IgE préalablement à l’interaction avec l’antigène (allergène) • Et aux cellules inflammatoires recrutées sur place par les substances chimiotactiques résultant de cette dégranulation

6. IgE, mastocytes et réactions d’hypersensibilité de type I

7. Pourquoi synthétise-t-on des IgE? • Rôle essentiel de l’interleukine 4 et des lymphocytes T CD4+ qui produisent cette cytokine : les lymphocytes T Th2 • Effet mutuellement suppresseur des réponses Th1 et Th2

8. Influence des cytokines Th1 (IFN-g) et Th2 sur la sécrétion d’IgE

9. Qu’est-ce qui conditionne la différenciation Th1 ou Th2 d’un lymphocyte T CD4 naïf? • La nature et la maturité de la cellule présentatrice d’antigène • Cellules dendritiques : Th1 • Lymphocytes B et cellules dendritiques immatures : Th2 • Le climat cytokinique lors de la réponse • Climat cytokinique Th1 : Th1 • Climat cytokinique Th2 : Th2

10. Les facteurs transcriptionnels spécifiques associés au récepteur de l’IL-4

11. Facteurs transcriptionnels spécifiques à la voie de transduction de l’IL-4 • En agissant sur ces facteurs transcriptionnels, on pourra moduler le climat cytokinique et la production des IgE…

12. La dégranulation • Médiateurs primaires • Ils sont préformés donc réponse immédiate • Médiateurs secondaires • Ils doivent être synthétisés donc réponse retardée

13. Les médiateurs des réactions de type I

14. Histamine • Constituant majeur des granules (10%) • Formé par la décarboxylation de la L-histidine • Effet immédiat (minutes qui suivent la dégranulation) • Trois types de récepteurs • H1: contraction musculaire lisse (intestin, bronches), sécrétion de mucus, perméabilité vasculaire accrue • H2 : stimulation sécrétion acide par l’estomac • H3 : modulent la transmission de neurotransmetteurs au extrémités présynaptiques

15. Leukotriènes et prostaglandines • Mêmes types d’effets que histamine (notamment PGD2) • plus tardifs • plus prolongés • beaucoup plus puissants que ceux de l’histamine

16. Cytokines et chimiokines • Rôle direct : par exemple TNF-a des mastocytes dans le choc anaphylactique (cf. choc septique sur LPS) • Rôle chimiotactique avec conséquences plus tardives • Éotaxine (ECF-A) et IL-5 : rôle essentiel dans le recrutement des éosinophiles • IL-8 : recrutement des polynucléaires • IL-4 : diffusion de la réponse Th2

17. Les deux phases des phénomènes d’hypersensibilité de type I • 1. Réponse immédiate liée à la libération d’histamine • 2. Recrutement de cellules inflammatoires (éosinophiles et neutrophiles)

18. Exemple de phénomènes de type I • Dermatite atopique • Rhinite pollinique • Asthme • Choc anaphylactique

19. Diagnostic des phénomènes de type I • Dosage des IgE totales • Dosage des IgE spécifiques (RAST) • Tests cutanés

20. Traitement des phénomènes de type I • Bloquer la dégranulation • Bloquer l’activité des médiateurs • Antihistaminiques • antileukotriènes • Limiter la synthèse d’IgE • Soit en provoquant une réponse Th1 qui va antagoniser la réponse Th2 (injections systémiques de l’allergène : désensibilisation) • Soit en agissant sur la voie de l’IL-4 • Agir sur la phase tardive et le recrutement de cellules inflammatoires • Corticoïdes • Anti-IL-5

21. Les hypersensibilités Classification de Gell et Coombs

22. Phénomènes de type II • Des anticorps dirigés contre un antigène présent à la surface d’une cellule provoquent la destruction de celle-ci par ADCC ou activation de la voie classique du complément • L’hypersensibilité est la conséquence de la destruction de la cellule elle-même

23. Exemple de phénomènes de type II • Rejet hyperaigu des allogreffes • Réactions transfusionnelles • Erythroblastose foetale • Anémies hémolytiques autoimmunes

24. Diagnostic des phénomènes de type II • Démontrer la fixation de l’anticorps et/ou de facteurs du complément à la surface de la cellule cible • Soit par une technique d’immunofluorescence (ajout d’un anticorps anti-Ig humain couplé à une molécule fluorescente) • Soit par un test fonctionnel • test de Coombs direct ou indirect • Crossmatch (v. cours sur la transplantation)

25. Les hypersensibilités Classification de Gell et Coombs

26. Phénomènes de type III • Résulte du dépôt local ou généralisé de complexes immuns • Activation du complément (voie classique) • Certains facteurs du complément sont des anaphylatoxines • C3a, C4a, C5a : dégranulation des mastocytes et augmentation de la perméabilité vasculaire • C35, C5a : chimiotactisme des neutrophiles • Lésions tissulaires par exocytose d’enzymes des polynucléaires neutrophiles

27. Phénomènes de type III généralisés • Formation des complexes immuns dans le sang, dissémination des complexes via la circulation et dépôt selon les caractéristiques rhéologiques des vaisseaux considérés, surtout là où une filtration de plasma se produit physiologiquement • Glomérules des reins • Synoviales articulaires • Plexus choroïdes du cerveau • Artères en général

28. P. de type III généralisés : Taille des complexes immuns • Qu’est-ce qui détermine la taille des complexes? • Le rapport antigènes/anticorps • Les anticorps sont de plus grosses molécules que les antigènes (généralement) • Pourquoi est-ce important? • Rapports différents avec la membrane basale • Les petits complexes traversent la basale • Les gros complexes se déposent sur la basale

29. P. de type III généralisés Exemple classique : la maladie sérique • Fait suite à l’injection du sérum d’un animal chez un patient pour le protéger d’une toxine (p.ex. tétanos, diphtérie ou venin de serpent) • Résulte du développement chez le patient d’anticorps dirigés contre les immunoglobulines de l’animal considéré

30. Maladie sérique • Symptômes (quelques jours à quelques semaines après le traitement) • Fièvre • Eruption • Adénopathies • Arthrite • Glomérulonéphrite

31. Maladie sérique Jours après l’injection

32. P. de type III généraliséaprès une infection aiguë ou dans le décours d’une infection chronique

33. Phénomènes de type III et infection • Aiguë • Glomérulonéphrite après infection à streptocoque b hémolytique de groupe A • Mononucléose infectieuse • Chronique • Hépatite C • Endocardite bactérienne subaiguë

34. GN poststreptococciques • D’abord formation de complexes in situ sur antigène planté • Les protéines de certaines souches de SBHA ont une affinité pour la basale glomérulaire et vont s’y « planter » • Sur ces antigènes initialement plantés, des anticorps peuvent se fixer et déclencher l’activation du complément • Certaines souches sont dites néphritogènes et d’autres pas. • Puis phénomène de type III « vrais »

35. Infections chroniques et cryoglobulines

36. Cryoglobulinémie • Une cryoglobulinémie est définie par la présence, lorsqu’un sérum est laissé à +4°C d’un précipité qui a la propriété de se redissoudre lors du réchauffement du sérum

37. Cryoglobulinémie • Une cryoglobulinémie est définie par la présence, lorsqu’un sérum est laissé à +4°C d’un précipité qui a la propriété de se redissoudre lors du réchauffement du sérum

38. Cryoglobulinémie

39. Cryoglobulinémies • Deux grandes familles • cryoglobulines monoclonales composées d’Ig avec uniquement une classe ou sous-classe de chaînes lourdes et légères • cryoglobulines mixtes qui sont composées de deux types d’Ig (mixtes)

40. Cryoglobulinémies mixtes • Deux types • une des deux Ig est monoclonale • mixte de type 1 (type II de l’ancienne classification des cryoglobulines) • les deux types d’Ig sont polyclonales • mixte de type 2 (type III de l’ancienne classification des cryoglobulines)

41. Cryoglobulinémies mixtes • fixation du fragment Fab’ 2 de l’IgM sur le fragment Fc des IgG polyclonales (Ig1 ou IgG3) • activité de type facteur rhumatoïde • présence fréquence d’autres protéines dans les complexes • complément • antigène microbien (complexe immun avec l’IgG)

42. Symptômes liés aux cryoglobulinémies • deux grands types • précipitation intravasculaire avec obstruction et ischémie d’aval • Raynaud, érythrocyanose, gonflement douloureux des extrémités exposées au froid, nécrose distale • dépôts de complexes immuns (sans précipitation sensu stricto), activation du complément et vascularite (phénomène d’Arthus) • purpura vasculaire des membres inférieurs et du tronc (plus déclenchés par la station debout que par le froid • néphropathie glomérulaire • polyneuropathie

43. Hépatite C et cryoglobulinémies mixtes • 20 à 50% des patients infectés par le HCV ont des cryoglobulines mixtes, généralement paucisymptomatiques • soit mixtes à composant monoclonal • soit mixtes polyclonales • certains génotypes de HCV sont favorisants

44. Hépatite C et cryoglobulinémies mixtes • deux types de mécanismes responsables • présence de RNA viral et d’anticorps anti-HCV dans les cryoprécipitats • infection de clones lymphocytaires B par le HCV et sécrétion d’IgM monoclonales

45. Présence de cryoglobulines mixtes polyclonales (type III) dans beaucoup d’infections chroniques...

46. Passage occasionnel du type polyclonal au type monoclonal (mixtes monoclonales) dans les infections par des agents qui interfèrent avec la différenciation des lymphocytes B (HCV, HIV)

47. Cryoglobulines

48. Phénomènes de type III localisés • Constitution des complexes immuns ailleurs que dans la circulation (peau, poumon, …)

49. Phénomènes de type III localisés Phénomène d’Arthus

50. Phénomènes de type III localisés • Phénomène d’Arthus • Implications cliniques • certains types d’atteintes pulmonaires dans lesquelles des antigènes présents dans l’air inhalé pénêtrent dans les alvéoles de sujets présensibilisés (poumons de fermiers, alvéolites « allergiques »,...)