Variación Genética en las Poblaciones

1. Variación Genética en las Poblaciones Genética de poblaciones Dra.Mildred Jiménez

2. Genética Médica • Diagnósticos correctos • Determinar los genotipos de los demás miembros de las familias • Estimar riesgos de recurrencia de la pareja y de la familia.

3. Genética de Poblaciones • “Estudio de la distribución de los genes en un población y de cómo la frecuencia de los genes y los genotipos se mantienen o varían” • Involucra: • Factores genéticos (mutaciones y reproducción) • Factores ambientales y sociales (selección y migración)

4. Objetivos • Principios de genética de poblaciones • Equilibrio de Hardy-Weinberg • Determinación de frecuencias y tasas de mutación de genes de importancia médica

5. Diversidad genética en poblaciones humanas • Todos los cromosomas humanos y sus loci son idénticos en las subpoblaciones, la naturaleza de los diferentes alelos y sus frecuencias varían entre las poblaciones. • Variantes restringidas • Diferencia de frecuencias

6. Ancestros humanos • 1.5 millones de años en Africa • Olas de migración • Establecimientos geográficamente aislados ==> aislamiento genético ==>grupos étnicos ==> propias frecuencias genéticas

7. Establecimiento de diferencias genéticas • Selección favorable de mutaciones por condiciones ambientales • Mutaciones neutras o inocuas • Aislamiento reproductivo • ==> diferencias en poblaciones en alelos de enfermedades genéticas y en marcadores genéticos (grupo sanguíneo, polimorfismo de proteínas…)

8. Derivación de frecuencias alélicas a partir de frecuencias de genes • Riesgos de recurrencia a partir de genotipos conocidos!!!! • Fenotipos • Figuras de incidencia de una enfermedad heredable => determinar la frecuencia de un genotipo en particular => inferir las frecuencias de los genes involucrados en los posibles genotipos

9. Ejemplo de cálculo • CCR5: gen que codifica para un receptor de citoquinas de membrana celular. Sirve de entrada para ciertos HIV • ∆CCR5: deleción de 32 pb => marco de lectura + terminacion prematura => proteína no funcional • Marcador benigno • Resistencia a HIV • Distinguible por PCR

10. Determinación de frecuencia relativa de 2 alelos en una pop. por medio de una muestra de individuos (genotipos) 647 134 7 788 0.821 0.170 0.009 1.000 0.906 0.094 CCR5= (2x647)+(1x134) 788x2

11. Ley de Hardy-Weinberg • Geoffrey Hardy: matemático inglés y Wilhelm Weinberg, físico alemán. 1908 • Operación contraria: Derivar frecuencias genotípicas a partir de frecuencias alélicas. • Problemas: • No conocemos como están distribuidos los alelos entre homocigotas y heterocigotas

12. Ley de Hardy-Weinberg • p = frecuencia del alelo A • q = frecuencia del alelo a • p + q = 1 • Mezcla al azar • Probabilidad de AA = p2 • Probabilidad de aa = q2 • Probabilidad de Aa = 2pq 1era ley: (p + q)2 = p2 + 2pq + q2 • La frecuencia de los tres genotipos AA,Aa y aa, se expresa como una expansión binomial.

13. Ley de Hardy-Weinberg • 2da ley: Las proporciones de los genotipos no cambian de generación en generación. • Siempre p2:2pq:q2 • 647:134:7 • 0.821:0.170:0.009 647 134 7 788 0.821 0.170 0.009 1.000 0.906 0.094

14. Ley de Hardy-Weinberg 0.170 0.009 647 134 7 788 0.821 0.170 0.009 1.000 0.906 0.094 Ej: AA= p2 = 0.906 * 0.906 = 0.821

15. AA AA Aa AA aa Aa Aa aa aa AA Aa AA aa AA Aa aa Aa aa

16. Ley de Hardy-Weinberg • an ==> (p1 + p2 + ……+pn)2 • Ej: n=3 ==> (p + q + r) 2 • Ley para locus autosómicos y para ligados al X en mujeres.

17. Ley de Hardy-Weinberg • Ej de aplicación: • Fenilcetonuria • Frecuencia de afectados = 1/4500 en Irlanda • (1:50 000 en CR) • ???Determinar la probabilidad de Heterocigotas: Silenciosos

18. Ley de Hardy-Weinberg • Ej de aplicación: fenilcetonuria (enf autosómica recesiva) • Frecuencia de afectados = 1/4500 (homocigotas) • Heterocigotas = 2pq • q: alelo mutado • p: alelo normal

19. q2 = 1/4500 ==> q = √ 1/4500 = 0.015 • p + q = 1 ===> p = 1- 0.015 = 0.985 • Heterocigotas = 2pq = 2 x 0.985 x 0.015 = 0.029 ≈ 3% • Y en Costa Rica?? (PKU 1:50 000)

20. Frecuencia en genes ligados al X X+ = alelo normal = p = 0,92 Xcb = alelo mutado = q = 0,08

21. Presuntos de la ley de Hardy-Weinberg • Población grande • Parejas al azar con respecto al locus en cuestión • Frecuencias alélicas permanecen constantes en el tiempo • No tasa de mutación apreciable • Individuos igualmente capaces de procrear • No migraciones significativas de pop con frecuencias alélicas ≠

22. Factores que alteran el equilibrio de Hardy-Weinberg • No equilibrio: • Por qué? • Cual presunto ha sido violado • Consecuencias • 1- Excepciones del emparejamiento al azar • Estratificación • Emparejamiento selectivo • Consaguinidad

23. Estratificación • Población estratificada: pop que contiene un # de subgrupos que han permanecido genéticamente distintos durante la evolución moderna • Variación de frecuencias alélicas • EJ: USA. Dos subgrupos mayoritarios: Caucásicos y Afroamericanos y subgrupos menores: Nativos Americanos, Asiáticos, Hispanos etc. • Si el emparejamiento está limitado a miembros del subgrupo ==> aumenta probabilidad de homocigotas y disminuye la de heterocigotas

24. Emparejamiento selectivo • Emparejamiento selectivo: escogencia de la pareja por un rasgo en particular. • Generalmente es + (idem) (inteligencia, idioma, color de la piel, habilidades deportivas, talento musical…) • Característica buscada es genética ==> aumento en general de homocigotas en la pop por la descendencia a expensas de heterocigotas.

25. Emparejamiento selectivo • Clínica: escogencia de pareja con el mismo defecto (sordera, enanismo etc) • ==> no son frecuencias de la pop en general ==> no ley de HW • Ej = acondroplasia entre dos afectados, 25% probabilidad de forma letal, no vista en pop general

26. Consaguinidad • Aumento de incidencia de enfermedades autosómicas recesivas • A diferencia de la estratificación, en donde se tiene alta frecuencia de pocos alelos, los casos de enf autosómicas recesivas en casos de consanguinidad son raras e inusuales porque permite los alelos poco frecuentes se presenten de manera homocigotos

27. 1- Excepciones del emparejamiento al azar • 2- Excepciones a la constante de frecuencia alélica • Cambios peq, lentos y dan menos desviación de la ley de HW. • Selección • Mutación • Migración

28. Mutación y Selección • Valor adaptativo: factor que determina cuando: • Una mutación se pierde inmediatamente • Se vuelve estable en la pop • Se convierte con el tiempo en el alelo predominante para el locus en cuestión • La frecuencia de un alelo en la población representa un balance entre: • Tasa de aparición de alelos por mutación • Efectos de la selección

29. Valor Adaptativo (f) • Se mide por un número de descendientes de personas afectadas que sobreviven hasta la edad reproductiva, comparado con un grupo control. • f=1 f=0 • El que un alelo se transmita a la generación siguiente depende del valor adaptativo. • F = 1 si el alelo mutado tiene la misma probabilidad que un alelo normal de presentarse en la siguiente generación • F = 0 alelo que causa muerte o esterilidad. La selección actúa en contra de él.

30. Selección en contra de mutaciones autosómicas dominantes • Un alelo dominante letal, si presenta penetrancia completa, se expone a la selección en heterocigotas ==>remoción de los genes • Ej de enfautosómicas dominantes con f=0 ==> mutaciones de novo • Implicación en Consejo Genético =>bajo riesgo de recurrencia (cuidado con mosaico gonadal)

31. Balance entre mutación y selección en enf. dominantes • Si el valor adaptativo de personas afectadas aumenta (avances médicos, etc.) --> aumenta incidencia de la enfermedad en la pop --> se alcanza un nuevo equilibrio. • Decisión de no procrear --> f disminuye => introducción de nuevas mutaciones

32. Selección en contra de mutaciones autosómicas recesivas • PKU • q= 1% (0.01)==> p= 0.99 • Heterocigotos (2pq) = 0.02 (2%) • q2= 0.0001 (1/10 000) (homocigotas PKU) Aunque se diera f=0, se tardaría más tiempo en reducir la frecuencia genética, a causa de los portadores. • 2% de los alelos mutados en la pop se encuentran en homocigotas que son sometidos a dieta. • El remover la selección de desórdenes autosómicos recesivos tiene un efecto pequeño y lento sobre el aumento en la frecuencia génica

33. Ventaja Heterocigótica • EJ: heterocigotos para la anemia de células falciformes y resistencia a la malaria. • Desvía ley de HW: “frecuencias alélicas no están alteradas por la selección”

34. Resultado • A (p) = 0.877 S (q) = 0.123 • p2:2pq:q2 ===> 9526:2675:186 • En vez de 9365:2993:29

35. Polimorfismo balanceado • Situación en la cual las fuerzas selectivas operan a la vez para mantener un alelo deletéreo y para removerlo del pool genético • EJ: heterocigotas para ACF en zonas no maláricas

36. Deriva Genética • “Fluctuación de la frecuencia alélica debido al azar operando en un pool genético pequeño en una pop. pequeña” • “Efecto fundador”: formación de una nueva población de individuos a partir de un número muy reducido de éstos. Se presenta baja diferenciación genética entre los individuos, las poblaciones con efecto fundador pueden presentar alelos raros en exceso o carecer de otros comunes

37. Ejs de efecto fundador • Huntinton en Maracaibo, Colombia. • Amish en USA y Canada • Surafricanos provenientes de Holanda y la porfiria. Holanda 1/100.000 y Surafrica 1/333 • Lac Saint Jean en Quebec y Tisosinemia I.

38. Los Mlabri de las selvas de Tailandia. • Son probablemente la única comunidad humana con fundador extremo que se conoce. • Son los descendientes de un niño y una niña que fueron abandonados río abajo hace 1.000 años. • En 2005, estudios de ADN concluyen que 58 de los 300 Mlabri existentes presentaban cierta secuencia genética idéntica y que descendían de una sola mujer inicial y menos de 4 hombres, quizás uno solo. Oota H, Pakendorf B, Weiss G, von Haeseler A, Pookajorn S, et al. 2005 Recent Origin and Cultural Reversion of a Hunter–Gatherer Group. PLoS Biol 3(3): e71. http://www.plosbiology.org/article/info:doi/10.1371/journal.pbio.0030071

39. Flujo Genético • “Difusión lenta de genes a través de una barrera” • Involucra una gran pop y un cambio gradual en las frecuencias genéticas • Los genes de las pop emigrantes con sus propias frecuencias genéticas se combinan con el pool genético de la pop hospedadora.

40. PedigreeNomenclatura

41. Análisis de pedigree es una forma de análisis genético en donde el genetista hace un diagrama que muestra a un individuo con una característica estudiada y todos sus familiares conocidos. • El pedigree indica la presencia o ausencia de esta característica y si es aplicable la variación de expresión de la misma • El propósitoesfacilitar el análisisgenético de unacaracterísticaexaminandosupatrón de herencia en unafamilia en particular

50. Preguntas?