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GENERALIDADES

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Presentation Transcript

  1. El cáncer: características de la célula cancerosa. Alteraciones a nivel cromosómico. Citogenética del cáncer. Población principal y número modal. Genes relacionados con el cáncer: oncogenes y genes supresores. Mecanismos de control del crecimiento celular. Activación de los protooncogenes. El cáncer como proceso multisecuencial.

  2. GENERALIDADES • Cáncer: familia de enfermedades caracterizada por la proliferacón celular incontrolada (neoplasia) que provoca la formación de un tumor (neoplasma) maligno y con capacidad de metástasis. • Enfermedad muy frecuente (1/3) • Enfermedad muy heterogénea (250 tipos) • De origen genético (<10% origen familiar) • Clasificación: Carcinomas (tejido epitelial) • Sarcomas (tejido mesenquimático) • Leucemias (hematopoyéticas)

  3. CARACTERÍSTICAS DE LA CÉLULA TUMORAL • Las células de un tumor descienden de un célula común fundadora, que sufre una Transformación • Capacidad de proliferación sin límite • Capacidad de evitar la apoptosis • Inmortalidad, ignoran el proceso de senescencia • Capacidad de estimular la angiogénesis • Capacidad deinvadir otros tejidos y órganos (Metástasis) • Inestabilidad cromosómica y genómica*

  4. ALTERACIONES EN CÉLULAS TUMORALES A nivel cromosómico A nivel genético

  5. ALTERACIONES A NIVEL CROMOSÓMICO • Presentan todo tipo de alteraciones cromosómicas: numéricas (aneuploidías) y/o estructurales • Cariotipos tumorales: • homogéneos (alteraciones únicas y específicas) • mezclas citogenéticas (abundantes alteraciones, difícil encontrar 2 células con el mismo cariotipo) • estadios intermedios

  6. ALTERACIONES A NIVEL CROMOSÓMICO • Las alteraciones más comunes son muy variadas y no se dan al azar • Las alteraciones específicas sólo las encontramos en algunos tipos de leucemias o tumores sólidos • En las alteraciones muy variadas: • Población principal: Número modal • Poblaciones secundarias • Cromosomas marcadores (reordenamiento cromosómico) • Teoría monoclonal del cáncer

  7. 73,XXY,… ALTERACIONES A NIVEL CROMOSÓMICO Cariotipo con todo tipo de alteraciones cromosómicas

  8. ALTERACIONES PATOGNOMÓNICAS EN LEUCEMIAS * *

  9. ALTERACIONES PATOGNOMÓNICAS EN LEUCEMIAS * *

  10. ALTERACIONES A NIVEL GÉNICO El cáncer puede producirse por diferentes tipos de mutaciones en los genes que controlan la proliferación y la muerte celular: • Oncogenes (ganancia de función) • Genessupresores de tumor (pérdida de función)

  11. PROTOONCOGENES Y ONCOGENES Protooncogenes: genes que codifican proteínas que de algún modo influyen en el ciclo celular Protooncogén alterado = Oncogén Oncogén: gen mutante cuya función provoca una estimulación anormal de la división y la proliferación celular

  12. ONCOGENES En todos los casos su EXPRESIÓN ES DOMINANTE, es decir, su alteración genotípica siempre tiene expresión fenotípica • Los podemos agrupar según su actividad biológica en : • Factores de crecimiento (solubles, activan señales quinasa que conducen a la activación del ciclo celular y proliferación. Ej TNFb) • Receptores para los factores de crecimiento (receptores de membrana estimuladores del crecimiento, c-erb B)

  13. ONCOGENES Ruta mitogénica

  14. ONCOGENES • Moléculas transductoras de señales intracelulares (transmiten señales desde el receptor hasta su diana, es el grupo más amplio): • III.a) Proteínas G ( familia ras, proteínas G que han perdido su capacidad GTPasa) • III.b) Proteínas quinasas (MAPK) • Proteínas involucradas directamente en la progresión del ciclo celular (bcl-1) • Proteínas involucradas directamente en la regulación de la muerte celular (bcl-2) • Telomerasas (transcriptasa inversa responsable de alargar los telómeros en los extremos de los cromosomas)

  15. *

  16. bcr abl abl-bcr MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE LOS PROTOONCOGENES • Mutación puntual: el más frecuente (Ej. cambio del nucleótido 12 y 69 en el gen ras) • Amplificación génica: multiplicación génica → numerosas copias de un gen; (visible al M.O.). Cromosoma doble minuto

  17. MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE LOS PROTOONCOGENES • Mutación génica: el más frecuente (cambio de bases, etc) • Amplificación génica: multiplicación génica → numerosas copias de un gen; (visible al M.O.) • Reorganización cromosómica: Gen Híbrido (LMC), o sobreexpresión de un gen al cambiar a otro lugar por una traslocación. Ej. Linfoma de Burkitt por mayor expresión del gen t(8;14) • Virus:Mutación de genes cercanos por inserción y/o ativación de protooncogén próximo. (Virus de Leuc. Céls T: Japón). Inhibir GST (Virus de Hepatitis B → C de Hígado)

  18. GENES SUPRESORES DE TUMORES Su EXPRESIÓN ES RECESIVA: es decir su alteración genotípica siempre implica la alteración de los dos alelos

  19. GENES SUPRESORES DE TUMORES • Son muy heterogéneos • Son activadores de procesos apoptóticos o bloqueantes del progreso del ciclo celular • Se activan por procesos similares a los de oncogenes • La pérdida o mutación de uno o más GST aparece en todos los tipos de cánceres • La alteración puede ser heredada en línea germinal (normalmente se hereda un alelo dañado y el otro se ve modificado posteriormente)

  20. GENES SUPRESORES DE TUMORES • Se agrupan según su actividad biológica en: • Enzimas de la maquinaria de reparación ADN • Moléculas de transducción de señales de proliferación o muerte • Factores de transcripción • Proteínas que participan en el control del progreso del ciclo celular • Proteínas que participan en la regulación de la apoptosis

  21. * *

  22. GENES IMPLICADOS EN EL CÁNCER • Oncogenes y Genes supresores de tumores • Genes reparadores • Genes relacionados con la senescencia • Genes relacionados con la metástasis: (adhesión) • Genes relacionados con la angiogénesis

  23. GÉNESIS DEL CÁNCER • Teoría estándar: atribuye el origen del cáncer a la acumulación de mutaciones en genes concretos (entre 4 y 10), en células somáticas • Progresión tumoral del cáncer de colon • Cáncer familiar • Otras teorías, aneuploidía total: desenlace final de un proceso caótico

  24. CARCINÓGENOS • Carcinógenos: sustancias que causan cáncer, identificados mediante animales de experimentación o estudios epidemiológicos (S. XVIII: Hollín → Cáncer de escroto • Riesgo de padecer cáncer distinto entre poblaciones y dentro de una misma población es distinto según el ambiente (Ej. Cáncer gástrico en japoneses) • Mutágenos: agentes inductores de cáncer, pueden producir una modificación génica aumentando el riesgo de padecer cáncer

  25. CARCINÓGENOS Los agentes mutagénicos pueden ser : • Biológicos: virus • Físicos: rayos X • Químicos: tabaco, aminas Los carcinógenos pueden funcionar como: iniciadores (tabaco, luz UV) promotores (alcohol, hormonas)

  26. LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN Y RESULTADOS • Estudios moleculares masivos, Biochips: Perfil de expresión o Huella genética • Clasificación molecular de las neoplasias • Pronóstico • Tratamiento personalizado • Se conocen 30 genes responsables de 30 procesos hereditarios • Terapias muy personalizadas: LMC* • Pronóstico cáncer de próstata: p27 *LCM: Leucemia Mieloide Crónica

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