A FISIOLOGIA DO ESTRESSE

1. A FISIOLOGIA DO ESTRESSE

2. Sistema Nervoso

3. Sistema Nervoso Autônomo Homeostasia Pressão arterial Motilidade e secreção gastrintestinal Excreção urinária Temperatura corpórea Freqüência respiratória Freqüência cardíaca

5. Sistema Nervoso Simpático Sistema Nervoso Parassimpático Adrenalina Acetilcolina

7. Resposta “Alarme” do SN Simpático Aumenta consideravelmente a capacidade do organismo de reagir a uma situação de perigo ou a um agente estressor Mass Discharge ↑ Pressão Arterial ↑ Fluxo Sangüíneo (músculos esqueléticos) ↑ Taxa de Metabolismo Celular ↑ Concentração de Glicose ↑ Glicólise (fígado e músculo) ↑ Força Muscular ↑ Atividade Mental ↑ Taxa de Coagulação Sanguínea

8. Glândula adrenale os glicocorticóides

9. ENDOCRINOLOGIA Estudo da comunicação intra e extracelular por moléculas conhecidas como HORMÔNIOS HORMÔNIO Substância química produzida por uma glândula especializada numa parte do corpo e transportada a um órgão alvo onde é produzida uma resposta reguladora

10. Classificação Química Esteróides Polipeptídios e proteínas Derivados de aminoácidos Derivados de ácidos graxos solubilidade

11. TIPOS DE AÇÃO HORMONAL Endócrina Parácrina Autócrina

12. LOCALIZAÇÃO DAS GLÂNDULAS

15. Glândulas Adrenais Córtex Adrenal Medula Adrenal Zona Reticular Zona Fasciculada Zona Glomerulosa Adrenalina Noradrenalina Mineralocorticóides (Aldosterona) Glicocorticóides (Cortisol) Andrógenos e Estrógenos

16. Regulação da secreção da medula supra -renal A ativação da medula supra-renal acompanha a ativação do sistema nervoso simpático. Fibras pré-ganglionares colinérgicas no grande nervo esplânico Acetilcolina Células cromafins

17. Regulação Ações das catecolaminas Córtex • Efeitos sobre o metabolismo • Efeitos sobre o sistema cardiovascular • Efeitos sobre outros sistemas

18. Córtex adrenal

19. Biossíntese do Cortisol precursor: colesterol fonte principal: plasma / depósitos intracelulares / acetil-CoA  etapas: retículo endoplasmático (RE) e mitocôndria  cada etapa é catalisada por enzimas do citocromo P450  esteróides possuem o núcleo ciclopentano- peridrofenantreno

20. Colesterol mitocôndria complexo desmolase Pregnenolona 17- - hidroxilase 17- - hidroxipregnenolona RE 3- - hidroxiesteroide 17- - hidroxilase progesterona 17- - hidroxiprogesterona 21- - hidroxilase 11- desoxicortisol mitocôndria 11- - hidroxilase Cortisol

21. Regulação da Secreção do Cortisol CRH Liberado por neurônios localizados no hipotálamo Núcleo paraventricular Recebe conexões nervosas do sist. límbico e porção inferior do tronco cerebral

22. ACTH O ACTH é formado a partir da hidrólise da POMC (pró-opiomelanocortina). A hidrólise da POMC origina outros hormônios como a  endorfina, MSH (hormônio estimulador de melanócitos) e a  lipotrofina. O CRH estimula a síntese da POMC.

23. ACTH Colesterol Suplemento de colesterol: • síntese • captação de ésteres de colesterol - receptor de LDL ACTH no Córtex Adrenal Células das zonas fasciculada e reticular Liberação para meio extracelular R Via AMPc Cortisol mitocôndria PKA Pregnenolona complexo desmolase Promove transporte do colesterol para mitocôndria Acelera transcrição de genes das enzimas do citocromo P450

24. Efeitos Sistêmicos Regulação da Secreção do Cortisol Hipotálamo CRH - + Adeno-Hipófise ACTH + liberação e produção - Córtex Adrenal Cortisol

25. 15 12 9 6 3 Cortisol (ng/mL) 8 11 14 17 20 23 2 5 Horário do dia Fatores estimulantes de CRH • Calor e frio intenso • Traumatismos • Infecções • Estresse A liberação de ACTH e cortisol apresenta variação circadiana

26. CBG H H H H H CBG R R R Mecanismo de Ação Núcleo  transcrição RNA síntese de proteínas efeitos biológicos RNAm

27. CORTISOL TATA ER dimerização CBG c c c c c Mecanismo de Ação Citoplasma hsp90 hsp70 Núcleo Receptor inativo CORTISOL hsp90 Ligação ao DNA Receptor Ativado transcrição AAA Síntese protéica Altera função celular transdução

28. cortisol  glicose Efeitos do cortisol sobre o metabolismo Metabolismo de Carboidratos •  gliconeogênese pelo fígado •  utilização da glicose pelas células • hipótese: deprime oxidação NADH  NAD+ • =  glicemia - “Diabetes adrenal”

29. plasma Fígado Metabolismo Protéico Cortisol músculo aminoácidos •  síntese de proteínas e catabolismo de proteínas (tecidos periféricos) •  síntese de proteínas pelo fígado (mobilização de aa) •  [ ] plasmática de aminioácidos

30. cortisol Fígado Metabolismo Lipídico • mobilização dos ácidos graxos do tecido adiposo • hipótese:  glicose para células  mobilização de AG •  -glicero- fosfato  manutenção de deposição de TG •  expressão da enzima LHS •  [ ] de AG livres no plasma •  utilização de AG para energia Tecidos e plasma  LHS AG TG glicerol Adipócito

31. Efeitos dos glicocorticóides sobre o sistema imune • ácido araquidônico • ação sobre lisossomas •  liberação de enzimas proteolíticas • no local de lesão, estabilidade da • membrana lisossomal •  migração leucocitária •  molécula de adesão: célula - endotélio

33. Prostaglandinas • Pertencem ao grupo dos eicosanóides • Participam de ações metabólicas, processos fisiológicos e patológicos; • Vasodilatação ou vasoconstrição; • Hiperalgesia; • Contração ou relaxamento da musculatura brônquica ou uterina; • Proteção da mucosa gástrica PGI2 – aumento da secreção de muco e cicatrização de feridas e úlceras

34. glicocorticóides + retenção Na+ urina + mineralocorticóides Efeitos dos glicocorticóides no sistema cardiovascular O excesso de glicocorticóides pode promover hipertensão retenção de água e Na+ - mineralocorticóides e corticosteróides  volume sanguíneo  fluído extracelular  débito cardíaco  resistência periférica  pressão arterial

35. stressor TNF-a CRH MEDULA ÓSSEA HIPOTÁLAMO LINHAGENS LINFÓIDES LINHAGENS MIELÓIDES ACTH IL-1 PITUITÁRIA TIMO SNS b-ENDORFINAS LINFÓCITOS TCD4 LINFÓCITOS TCD8 ADRENAL IL-2 CÉLULAS EFETORAS IL-6 ADRENALINA GLUCOCORTICÓIDES NORADRENALINA ÓRGÃOS LINFÓIDES SECUNDÁRIOS TGF-b HOMEOSTASIA (Besedovsky et al. J Immunology, 135:750-754, 1985)

36. Resumindo.........

37. Síndrome de Cushing

39. O que existe em comum entre um paciente que apresenta síndrome de Cushing (aumento da secreção de glicocorticóides) e um indivíduo submetido a condições de estresse prolongado?

40. Doença de Addison  MSH Formação de melanina

41. Doença de Addison