Il paziente iperteso ad elevato rischio glicometabolico: strategie di trattamento farmacologico

1. WORKSHOP REGIONALE ANMCO-SIC TOSCANA LA CARDIOLOGIA CHE GUARDA AL FUTURO 2 FIRENZE 9 NOVEMBRE 2010 Il paziente iperteso ad elevato rischioglicometabolico: strategie di trattamentofarmacologico Alessandro Iadanza UOC Emodinamica AOUS Siena

2. IGT è uno stadio intermedio tra la normoglicemia e il diabete Criteri dell’American Diabetes Association Diabete (126 mg/dL) - IFG IGT (100 mg/dL) - Glicemia a digiuno Normale i I(140 mg/dL) (200 mg/dL) Glicemia 2 ore post-carico di glucosio *Definito come pazienti con IFG e/o IGT IFG: alterata glicemia a digiuno IGT: alterata tolleranza al glucosio Genuth et al., for the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2003;26:3160–7

3. Associazione tra pressione arteriosa sistolica (PAS) e mortalità CV nel diabete di tipo 2 250 No diabete Diabete 200 150 Mortalità CV (morti/10.000 persone-anno) 100 50 0 120 120–139 140–159 160–179 180–199 200 PAS (mm Hg) Adattato da Stamler J et al. Diabetes Care. 1993;16:434-444.

4. I pazientidiabeticipresentano un rischio di eventicardiovascolaritriplicatorispettoai non diabetici 100 No diabete 90 80 70 Probabilità di sopravvivenza libera da eventi (%) Diabetepre-esistente 60 50 Diabete di nuova diagnosi 40 30 0 3 6 9 12 15 Tempo all’evento (anni) I pazienti con diabete di nuova diagnosi o pre-esistente presentano un rischio 3 volte superiore di eventi CV rispetto ai pazienti senza diabete Verdecchia P et al. Hypertension. 2004;43:963–969.

5. La mortalità aumenta del 50% nei soggetti IGT e raddoppia nei soggetti con diabete n=25,364 follow up medio 7.3 X2 normale 0.2 Diabetici Diabetici secondo I criteri WHO (≥11.1mmol/L) IGT (7.8–11.0 mmol/L) Normali (<7.8 mmol/L) X1.5 normale Rischio cumulativo 0.1 0 0 2 4 6 8 10 12 Follow-up (anni) DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617–21

6. 30% Retinopatia 20% Nefropatia 30% Disfunzione Erettile 15% Neuropatia Diabete mellito di tipo 2complicanze, mortalità e morbidità • Circa il 75% di tutti i decessi nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono dovuti a malattia cardiovascolare 2° causa di cecità in Italia 1° causa di dialisi in Italia 2° causa di amputazione degli arti inferiori in Italia

7. Il diabete incide significativamente sulle risorse sanitarie $11,744 12,000 10,000 8,000 Spesa pro capite (US $) 6,000 $2,935 4,000 2,000 0 Popolazionegenerale Pazientidiabetici Basato sulla spesa sanitaria diretta nel 2007. American Diabetes Association. Diabetes Care 2008;31:596–615

8. Il numero di pazienti IGT è in continuo aumento 72.2 milioni Numero di soggetti con IGT (milioni) 66.0 milioni IDF Diabetes Atlas 4th edition (www.diabetesatlas.org/sites/default/files/IDF%20Diabetes%20Atlas%204th%20edition_2.ppt accessed 1 March 2010) Valori stimati nella popolazione adulta (età 20–79 aa)

9. Il 20–40% dei pazienti IGT progredisce a Diabete entro 3–4 anni Circa il 70% dei pazienti con IFG e/o IGT sviluppa diabete nel corso della vita. *at 4 yearsPrevention of type 2 diabetes was a primary endpoint in these trials. DREAM=(Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication; STOP-NIDDM=Study TO Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus; IFG=impaired fasting glucose; IGT=impaired glucose tolerance 1Tuomilehto et al. N Engl J Med 2001;344:1343–50; 2The DREAM Trial Investigators. Lancet 2006;;368:1096–105; 3Knowler et al. N Engl J Med 2002;346:393–403; 4Chiasson. Lancet 2002;359:2072–7; 5Nathan DM et al. Diabetes Care 2007; 30(3):753-9

10. L’incidenza dei casi di diabete nel mondo aumenterà del 50% nel 2030 Prevalenza mondiale Pazienti con diabete (milioni) 438 Pazienti con diabete (milioni) 285 IDF Diabetes Atlas 4th edition (www.diabetesatlas.org/sites/default/files/IDF%20Diabetes%20Atlas%204th%20edition_2.ppt accessed 1 March 2010) Valori stimati nella popolazione adulta (età 20–79 aa)

11. Ridurre la progressione da IGT a diabete mellito conclamato rappresenta quindi un obiettivo maggiore sia per la prevenzione degli eventi cardiovascolari sia per la riduzione della spesa sanitaria

12. DIABETE MELLITO:E’ POSSIBILE UNA PREVENZIONE EFFICACE ?

13. Dieta, correzione dello stile di vita e antidiabetici orali, riducono la progressione a diabete di tipo2 Prevenzione del Diabete di Tipo 2 valutato come endpoint primario in questi studi. RR=riduzione del rischio. STOP-NIDDM: Study TO Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes. 1Pan et al. Diabetes Care 1997;20:537–44; 2Tuomilehto et al. N Engl J Med 2001;344:1343–50; 3Knowler et al. N Engl J Med 2002;346:393–403; 4Chiasson. Lancet 2002;359:2072–7

14. PREVENZIONE DEL DIABETE MELLITO MEDIANTE LA MODULAZIONE FARMACOLOGICA DEL RAS

15. Effetti dell’angiotensina II che possono favorire la comparsa di diabete mellito Pancreas Rene Alterazione dell’architettura delle isole pancreatiche TGF-α Fibrosi Apoptosi ­ Specie reattive dell’ossigeno Citochine presclerotiche Angiotensina II Vasi Muscolo Vasocostrizione Ipertrofia Infiammazione Alterazione del segnale ¯ perfusione, ¯ trasporto di glucosio­ specie reattive dell’ossigeno Adipociti Fegato ¯ proliferazione Adiponectina Leptina ­ FFA ­ HGO Infiammazione ­ TNF-α ¯ Adiponectina FFA: free fatty acids; HGO: hepatic glucose output TGF-α: transforming growth factor-αTNF-α: tumour necrosis factor-α Olivares-Reyes et al. Mol Cell Endocrinol 2009;302:128–39

16. Studi HOPE, EUROPA, PEACE: Analisi Post Hoc suggeriscono una riduzione dei nuovi casi di diabete con ACE-I N=23,340 senza diabete al basale 14% RRR RR 0.86 (0.78–0.95) P = 0.0023 Ramipril 10 mg Perindopril 8 mg Trandolapril 4 mg (all trials) ACEI=angiotensin-converting enzyme inhibitor; RRR=relative risk reduction; RR=relative risk HOPE= Heart Outcomes Prevention Evaluation ; EUROPA=EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease;PEACE=Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzyme Inhibition Dagenais GR et al. Lancet. 2006;368:581-8

17. Studio DREAM: un’analisi prospettica dedicata non ha invece dimostrato alcun effetto significativo dell’ACE-I Ramipril sul Diabete di Nuova Insorgenza o Morte 0.6 9% RRRHR 0.91 (0.81–1.03) P = 0.15 0.5 Placebo 0.4 Diabetes Reduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication (DREAM) trial Rischio cumulato 0.3 0.2 Ramipril 0.1 0.0 0 1 2 3 4 Follow-up (anni) 26462623 25102498 22772287 12401218 200194 No. at riskPlaceboRamipril RRR=riduzione del rischio relativo; HR=hazard ratio DREAM Trial Investigators. N Engl J Med. 2006;355:1551-62

18. Nello Studio Value Valsartan ha ridotto in manierastatisticamentesignificativaildiabete di nuovainsorgenzarispetto ad amlodipina 23% Riduzione del Rischio con Valsartan 18 P < 0.0001 16 14 12 Diabete di Nuova insorgenza (% di pazienti nel gruppo di trattamento) 10 16.4% 8 13.1% 6 4 2 0 Terapia a base di Valsartan (n = 7649) Terapia a base di Amlodipina (n = 7596) Julius S et al. Lancet. Giugno 2004;363.

19. Anche nello Studio Kyoto Heart valsartan , oltre a Ictus, Angina ha ridotto il Diabete di nuova insorgenza Ictus/TIA Angina Pectoris Diabete dinuova insorgenza Morbilità CVS 0 20 40 60 80 45%* 45%* 49%* 33%* Riduzione del rischio con terapia a base di valsartan (%) p=0.0282 p=0.0149 p=0.00001 p=0.0106 TIA = transient ischaemic attack*relative risk reduction vs non-ARB therapy; Sawada et al. Eur Heart J 2009;30:2461–69.

20. LA MODULAZIONE DEL RAS EFFETTUATA CON IL BLOCCO RECETTORIALE SELETTIVO E’ QUALITATIVAMENTE DIVERSA DA QUELLA OTTENIBILE CON L’ACE INIBIZIONE

21. Sistema Renina-Angiotensina Aldosterone Vie Non-ACE(chimasi) • Vasocostrizione • Proliferazione cellulare • Ritenzione di Na/H2O • Attivazione Simpatica • Aldosterone Angiotensinogeno AT1 Angiotensina I renina Angiotensina II ACE AT2 • Vasodilatazione • Inibizione della Proliferazione • Chinine Tosse,Angioedema Benefici? Frammenti Inattivi Bradichinina

22. Selettività del blocco dei recettori AT1 vs. AT2 30.000 30.000 25.000 20.000 15.000 10.000 5.000 0 12.500 10.000 10.000 10.000 Selettività AT1 / AT2 8.500 Valsartan Losartan Irbesartan Candesartan Telmisartan Olmesartan Mod. Da Carnovali, Clin. Ter. 2001; Siragy, AJH 2002

23. Effetto di valsartan sulla sensibilità insulinica in pazienti ipertesi* Livelli di insulina a digiuno HOMA-IR Ipertesi pre-trattamento Ipertesi post-trattamento 25 P = .001 20 15 µUI/mL 10 P = .001 5 0 Normotesi *Pazienti trattati con valsartan 80 mg/die. HOMA-IR = homeostasis model assessment – stima della resistenza insulinica. (IRI digiuno x glicemia/ 22,5) IRI: insulinemia valutata con metodo radioimmunologico Top C et al. J Int Med Res. 2002;30:15-20.

24. Lo studio NAVIGATOR è volto a valutare se la nateglinide, un ipoglicemizzanteorale, agenteinsulinotropo ad azionerapida e di brevedurata o l’antagonista del recettore AT1dell’angiotensina II (ARB) valsartansiano in grado di: - ritardare o prevenirel’insorgenza di diabete di tipo 2 in pazienti con intolleranza al glucosio (IGT) e aumentatorischio CV e -ridurreglieventi CV

25. Studio NAVIGATORDisegnofattoriale 2 x 2 Confronto vs gruppo Valsartan Valsartan/Nateglinide Placebo/Nateglinide (n = 2380) (n = 2380) Valsartan/Placebo Placebo/Placebo (n = 2380) (n = 2380) Confronto vs gruppo Nateglinide Dosaggi: • Nateglinide 60 mg tid PO dopo il pasto • Valsartan 160 mg/d PO Tutti i soggetti sottoposti a programma per la modificazione dello stile di vita

26. Studio NAVIGATORObiettivi primari • 3 endpoint co-primari: • Insorgenza di nuovi casi di diabete mellito • Endpoint CV “core” (mortalità CV, IMA, ictus e ospedalizzazione per scompenso) • Endpoint CV “extended” (mortalità CV, IMA, ictus, ospedalizzazione per scompenso, rivascolarizzazione e ospedalizzazione per angina instabile) • Analisi esploratorie: • Mortalità per tutte le cause • Episodi di iperglicemia • Variazioni della funzionalità renale • Variazioni del peso corporeo

27. Le caratteristiche della popolazione al basale evidenziano un basso profilo di rischio CVS No anamnesi di patologia CVS Anamnesi di patologia CVS Ipertensione LDL-C elevato o LLT Fattori di rischio CVS Anamnesi di coronaropatia % sulla popolazione totale in studio (n=9306) CVS=cardiovascolare; LLT=lipid-lowering therapy Krum et al. Cardiovasc Ther 2010

28. Incidenza di diabete Placebo 1722 eventi (36.8%) Valsartan 1532 eventi (33.1%) - 14% di riduzione relativa dell’incidenza di diabete (riduzione assoluta 3.8%; follow-up mediano 5 anni) McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010

29. Outcome CV esteso e core Placebo 693 eventi (14.8%) Valsartan 672 eventi (14.5%) Placebo 377 eventi (8.1%) Valsartan 375 eventi (8.1%) McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010

30. L’efficacia protettiva di valsartanè da ricondurre ad attività farmacologiche peculiari: • effetto positivo sulla sensibilità all’insulina • aumento dell’utilizzazione del glucosio a livello periferico • riduzione della gluconeogenesiepatica • ridurcel’espressione di marker di stress ossidativi • ristabilisce parzialmente il contenuto di insulina nelle isole pancreatiche Tuttavia per essere efficace tale modulazione deve avvenire attraverso un blocco recettoriale AT1 altamente selettivo

31. Valsartan è quindi l’UNICO modulatore del RAS per cui vi siano evidenze, derivanti da un trial appositamente disegnato, relative ad un effetto significativamente protettivo nel confronti dello sviluppo di diabete mellito.

32. Conclusioni L’obesità, il diabete e le malattie cardiovascolari associate costituiscono una epidemia globale. Molti pazienti affetti da alterata tolleranza al glucosio (IGT) svilupperanno a diabete nonostante la terapia. I cambiamenti nello stile di vita rimangono la pietra miliare nella prevenzione del diabete e nella terapia dell’IGT. Ricercare i migliori trattamenti farmacologici e nel contempo enfatizzare il ruolo dell’esercizio fisico e del controllo del peso corporeo per prevenire il diabete e le sue conseguenze in termini di morbidità e mortalità. Lo studio NAVIGATOR dimostra che la molecola Valsartan, grazie alla sua unicità d’azione protettiva, consente di aggredire precocemente il rischio metabolico connesso alla potenziale evoluzione verso la forma conclamata di diabete mellito.