Modulo 2

1. Modulo 2 Fisiopatologia dellamalattiaveno-occlusiva

2. VOD, malattia veno-occlusiva Obiettivi di apprendimento • Comprendere l'eziologia della VOD • Comprendere la sequenza degli stadi nella fisiopatologia della VOD • Riconoscere l'endpoint fisiopatologico della VOD

3. Complicanze precoci dell'HSCT:sindromi dell'endotelio vascolare • Si ipotizza che, durante l'HSCT, i vasi ematici che rivestono le cellule endoteliali vengano attivati da: • Il regime di condizionamento • Le citochine prodotte dai tessuti lesi • I prodotti microbici traslocati attraverso le barriere mucosali • Il processo l’attecchimento • Un'attivazione intensa e sostenuta delle cellule endoteliali sfocia nel danno cellulare • È stato ipotizzato un ruolo dell'alloreattività in questo processo di danno e attivazione • Ciò spiega l'incidenza superiore di tali complicanze dopo il trapianto allogenico Carreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502

4. CNI, inibitori della calcineurina; CLS, sindrome da perdita capillare; DAH, emorragia alveolare diffusa; ES, sindromel’attecchimento; GCSF, fattore stimolante le colonie granulocitiche; HSCT; trapianto di cellule staminali ematopoietiche; IPS, sindrome da polmonite idiopatica; LPS, lipopolisaccaride; TAM, microangiopatia associata al trapianto; VOD, malattia veno-occlusivaCarreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502 Complicanze precoci dell'HSCT:sindromi dell'endotelio vascolare Sindrome da disfunzione multiorgano DAHES IPS CLSESTAM VOD TAM TAM Disfunzione organica Disfunzione endoteliale (patologica) Il fenotipo endoteliale rappresenta uno svantaggio netto per l'ospite (occlusione del flusso dei capillari, aggregati fibrina-correlati, adesione piastrinica e leucocitaria, apoptosi endoteliale) Attivazione endoteliale (fisiologica) Stato procoagulante Risposta infiammatoria Aumento dellapermeabilità Vasocostrizione Condiziona-mento G-CSF CNI LPS/infezioni Attecchimento Alloreattività Trapianto di cellule staminali ematopoietiche

5. La malattia veno-occlusiva • La VOD, chiamata anche sindrome da ostruzione sinusoidale, è una complicanza dell'HSCT potenzialmente letale • I regimi di condizionamento somministrati prima dell'HSCT portano alla produzione di metaboliti tossici da parte degli epatociti in sede epatica • Questi metaboliti scatenano l'attivazione, il danno e l'infiammazione delle cellule endoteliali che rivestono i sinusoidi • I sinusoidi sono piccoli vasi sanguigni, simili ai capillari, situati nel fegato • In ultima analisi, questo sfocia nella VOD, che è caratterizzata da • Aumento della trombosi e riduzione della fibrinolisi • Danno e restringimento dei sinusoidi • Infiammazione Sezione istologica del fegato, osservata al microscopio. I vasi sanguigni sono mostrati in rosso, i nuclei delle cellule in blu e il citoplasma in rosa Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

6. La tossicità cellulare arrecata dalla chemioterapia lede le pareti dei sinusoidi epatici Cellule endotelialisinusoidali Eritrociti Metaboliti tossici Piastrine I metaboliti tossici prodotti dal regime di condizionamento per l'HSCT danneggiano e attivano le cellule endoteliali sinusoidali Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

7. L'attivazione delle cellule endotelialisinusoidali può attivare molteplici vie, portando all'infiammazione e al restringimento dei sinusoidi Cellule endotelialisinusoidali Molecole di adesione Eparanasi Piastrine Citochine Eritrociti Citochine L'accumulo di cellule e detriti nello spazio di Disse, lo spazio perisinusoidale che separa l'endotelio dall'epatocita, porta al restringimento, o stenosi, dei sinusoidi Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

8. La VOD è caratterizzata dall'aumento della formazione di coaguli e dalla riduzione della loro disgregazione Eritrociti Citochine Fibrina Eparanasi Molecole di adesione Fattore tissutale PAI-1 Piastrine Il restringimento dei sinusoidi, l'embolia delle cellule endoteliali e l'aumento della formazione di coaguli portano all'endpoint della VOD: l'ostruzione dei sinusoidi PAI-1, inibitoredell'attivatore del plasminogeno-1; TF, fattoretissutaleRichardson PG et al. Expert Opin Drug Saf2013;12:123–136

9. Fisiopatologia della VOD Danno delle cellule endoteliali e degli epatociti ICAM, molecola di adesione intracellulare; IL, interleuchina; TNF, fattore di necrosi tumorale; VCAM, proteina di adesione cellulare vascolareRichardson PG et al. Expert Opin Drug Saf2013;12:123–136; Coppell JA et al. Blood Rev 2003;17:63–70 • Attivazione e danno per via delle lesioni mediate dal regime di condizionamento. Il danno è simultaneamente diretto e mediato da citochine come: • TNF-α, IL-1b, IL-6 Attivazione di molteplici vie • Iperespressione delle molecole di adesione ICAM-1 e VCAM-1 dellasuperficiedelle cellule endoteliali • Attivazione di leucociti, con conseguente rilascio di ulteriori citochine infiammatorie • Digestione della matrice extracellulare Infiammazione Struttura citoscheletrica Restringimento dei sinusoidi • Ipotensionedella vena porta • Occlusione dell'efflusso venoso epatico VOD

10. Riepilogo della fisiopatologia della VOD • Il regime di condizionamento somministrato prima dell'HSCT accresce l'attivazione delle cellule endoteliali, con conseguente danno delle cellule endotelialisinusoidali (SEC) e degli epatociti • L'accumulo delle cellule nello spazio di Disse (lo spazio perisinusoidale), l'aumento dell'infiammazione e la formazione di coaguli portano al restringimento dei sinusoidi • Tutto questo sfocia nella VOD, che è caratterizzata da occlusione dei sinusoidi, ipotensione della vena porta e riduzione dell'efflusso venoso epatico

11. Domande di autovalutazione • La VOD colpisce quale importante organo?

12. Domande di autovalutazione • Quale sottoprodotto del condizionamento per l'HSCT danneggia le cellule endotelialisinusoidali e gli epatociti?

13. Domande di autovalutazione • Quale delle seguenti non è una caratteristicadella fisiopatologia della VOD? • Aumento della formazione di coaguli • Riduzione della disgregazione dei coaguli • Espansione dei sinusoidi • Infiammazione

14. Domande di autovalutazione • Cosa causa l'ostruzione dei sinusoidi?