José Bines Instituto Nacional de Câncer

1. Qual a melhor sequência de quimioterapiapara paciente HER-2 negativo de alto risco? Taxano  Antracíclico ou Antracíclico  Taxano José Bines Instituto Nacional de Câncer

2. TaxanoAntracíclico

3. Sequência de quimioterapia Existe alguma vantagem em dar taxano antes de antracíclico? Dados da neoadjuvância e adjuvância

4. Sem conflitos de interesse Opinião pessoal que não representa a posição do Instituto Nacional de Câncer

5. A sequência doxorubicina seguida de CMF aumenta a SLD e SG quando comparada com alternância CMF/D (>3 LN+) SLD SG HR=0.68 HR=0.74 Bonadonna et al, J Clin Oncol 2004.

6. Evolução do tratamento adjuvante Principais drogas no tratamento adjuvante atual do câncer de mama inicial: antracíclicos e taxanos A introdução de taxanos aconteceu há mais de 10 anos! Henderson et al, J Clin Oncol 2003. Mamounas et al, J Clin Oncol 2005. Martin et al, N Engl J Med 2005.

7. Tentativas de aprimorar o tratamento adjuvante Seleção de agentes dentro de uma mesma classe: paclitaxel x docetaxel Adição de novos agentes: vinorelbina, capecitabina, gemcitabina Aumento de dose: ciclofosfamida, antracíclico Intervalo de administração: convencional x dose densa Forma de administração: sequência ou combinação Sparano et al, N Engl J Med 2008. Wood et al. N Engl J Med 1994. Henderson et al, J Clin Oncol 2003. Citron et al, J Clin Oncol 2003. Swain et al, N Engl J Med 2010. Joensuu et al, N Engl J Med 2006.

8. A sequência de terapia endócrina foi avaliada de forma adequadaBIG 1-98(n= 8010) Tamoxifen Letrozole Tamoxifen Letrozole Letrozole Tamoxifen Thurlimann et al, N Engl J Med 2005.

10. Poucos estudos de (neo)adjuvância avaliaram sequência de antracíclico e taxano Bines et al, Ann Oncol 2014.

11. Pequeno número de pacientes em estudos avaliaram sequência de antracíclico e taxano Bines et al, Ann Oncol 2014.

12. Racional para utilização antracíclico taxano Questão temporal: descoberta posterior de taxanos com sua incorporação após antracíclico

13. Racional para utilização taxano antracíclico: Diminuição da pressão intersticial favorecendo ação da segunda droga Taghian et al, J Clin Oncol 2005.

14. Sequência Quimioterapia adjuvante MD Anderson Cancer Center Estadio I-III 1994-2009 SLR= Sobrevida livre de recorrência; SG= Sobrevida global; P= Paclitaxel; A= Anhracíclico Benefîcio da sequência taxano  antracíclico, com menor risco de morte Alvarez et al, SABCS 2010

15. Sequência Quimioterapia neoadjuvante MD Anderson Cancer Center Estadio I-III 1994-2009 P= Paclitaxel; A= Antracíclico Benefîcio da sequência taxano  antracíclico, com menor risco de recorrência Alvarez et al, SABCS 2010

16. Sequência Quimioterapia neoadjuvante ACOSOG Z1041 T2-T3 HER-2 positivo FEC= Fluorouracil, Epirubicina, Ciclofosfamida; P= Paclitaxel; T=Trastuzumab No subgrupo de tumores HER-2 positivo e tratamento anti-HER-2, a RPC não dependeu da sequência Buzdar et al, Lancet Oncol 2013.

17. Estudo de fase 3 randomizado fatorial 2 x 2 de quimioterapia neoadjuvante: Neo-tAnGo (n=812) EC  Paclitaxel (+/ - G) R Carcinoma de mama > 2 cm Paclitaxel (+/ - G) EC P= Paclitaxel; EC= Epirubicina; Ciclofosfamida; G= Gemcitabina Earl et al. Lancer Oncol 2014

18. Neo-tAnGo Resposta patológica completa (RPC) P= Paclitaxel; EC= Epirubicina; Ciclofosfamida; G= Gemcitabina Earl et al. Lancer Oncol 2014

19. Neo-tAnGo Resposta patológica completa (RPC) RPC maior em sequência paclitaxel  epirubicina (todos)* P= Paclitaxel; EC= Epirubicina; Ciclofosfamida; G= Gemcitabina Earl et al. Lancer Oncol 2014

20. Neo-tAnGo Resposta patológica completa (RPC) RPC maior em sequência paclitaxel  epirubicina (todos)* Benefício mais acentuado com sequência paclitaxel  epirubicina nos subgrupos com maior grau (HER-2 negativo) P= Paclitaxel; EC= Epirubicina; Ciclofosfamida; G= Gemcitabina Earl et al. Lancer Oncol 2014

21. Sequência quimioterapia (neo)adjuvante Toxicidade Taxano  Antracíclico Maior intensidade relativa de dose Menor redução de dose Toxicidades relacionadas aos agentes Nenhum estudo mostrou desvantagem em relação à sequência Taxano  Antracíclico

22. Estudos atuais incorporam a sequência taxano  antracíclico NSABP B-40Docetaxel  AC

23. Sequência quimioterapia (neo)adjuvante Limitações Estudos pequenos Maioria dos estudos não avaliou e/ou estratificou de acordo com RH e HER-2

24. Como decidir quanto à utilização de A e T? Essa decisão se baseia nas características biológicas clássicas, clínicas e demográficas que se relacionam com o risco de recorrência

25. Limitação para utilização de A e T Apesar da evolução do entendimento de câncer de mama ao longo dos anos e de suas características moleculares: • Ausência de biomarcadores validados preditores de resposta tanto para A como para T • Assim como limitação da farmacogenômica para individualização da escolha

26. NeoSAMBA Neoadjuvant: Does the Sequence of Anthracyline and Taxane Matter - Before or After?Fase II randomizado (n=120) C I R U R G I A Estadio IIb/III HER-2 negativo R Estratificação • receptor hormonal Biópsia e sangue FAC Docetaxel

27. Sequência quimioterapia (neo)adjuvante Conclusões Dada a limitação da literatura existente e a pequena chance de estudo randomizado de fase III que compare sequência de agentes: taxano antracíclico pode ser considerada uma boa opção terapêutica em pacientes com tumor HER-2 negativo!