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Neoplasie ormono - dipendenti

Neoplasie ormono - dipendenti. Terapie vecchie e nuove qualità di vita e sopravvivenza. Michela Donadio Oncologia Medica Senologica - Breast Unit Ospedale San Giovanni Battista Torino. Neoplasie ormono - dipendenti.

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Neoplasie ormono - dipendenti

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Presentation Transcript

  1. Neoplasie ormono - dipendenti Terapie vecchie e nuove qualità di vita e sopravvivenza Michela Donadio Oncologia Medica Senologica - Breast Unit Ospedale San Giovanni Battista Torino

  2. Neoplasie ormono - dipendenti Tra più di un milione di donne con cancro della mammella diagnosticato ogni anno, circa 700.000 hanno una malattia a recettori ormonali positivi La gestione ottimale di queste pazienti è un obiettivo significativo della ricerca clinica

  3. Neoplasie ormono - dipendenti

  4. Prevenzione, terapie adiuvanti e riduzione della mortalità Berry D.A. NJEM 2005

  5. Neoplasie ormono - dipendenti

  6. Neoplasie ormono - dipendenti • La terapia medica adiuvante viene definita dopo una valutazione del rischio calcolato sulla base di fattori a valore prognostico e predittivoche caratterizzano la neoplasia asportata chirurgicamente

  7. Fattori Prognostici e Predittivi I Recettoriormonali e l’ HER2 sonofattoriprognostici E predittivi

  8. Neoplasie ormono - dipendenti Analisi condotta su 3585 pazienti affette da carcinoma della mammella nell’ambito di 7 Trial clinici ECOG Recettori positivi Recettori negativi Intervallo anni 0-12-year, HR per ricaduta maggiore per le pazienti ER-negative rispetto alle ER-positive (P < .00001) Picco di ricadute precoce nella malattia a recettori negativi Intervallo anni 3-4 il rischio si sovrappone per i due gruppi ed oltre il 5° anno si mantiene maggiore per le pazienti a recettori ormonali positivi (P = .00002) Saphpner JCO 1996

  9. Neoplasie ormono - dipendenti Parliamo di circa il 70% delle nostre pazienti VARIABILITA’ Età Rischio iniziale di ricaduta Tolleranza al trattamento Terapia ormonale adiuvante: Trattamento irrinunciabile per queste pazienti

  10. Neoplasie ormono - dipendenti Esposte ad un rischio di recidiva che persiste ELEVATO per anni dopo la diagnosi iniziale Nella gestione delle pazienti endocrino responsive ci si pongono domande anche sulla esecuzione del follow-up E’ necessario porre molta attenzione a sintomi sospetti anche dopo anni dalla diagnosi La terapia ormonale adiuvante incide profondamente sulla QoL della paziente con durate di trattamento sino a completare 5 anni di terapia od oltre solo in casi selezionati con impatto fisico e psicologico dei trattamenti

  11. Recettori ormonali Neoplasie ormono - dipendenti Il rapporto tra ormoni e tumori ormono-dipendenti venne dimostrato per la prima volta nel 1896 da Beatson. L’ovariectomia determinava un miglioramento nelle donne con carcinoma mammario in fase avanzata. I primi dati sull’efficacia del Tamoxifene nella terapia adiuvante del carcinoma mammario risalgono agli anni ’70. George Beatson 1848-1933

  12. Network di regolazione ormonale e terapia ormonale LHRH-A Premenopausa LH FSH Postmenopausa Tamoxifene mammelle Tamoxifene surrene Estrogeni Estrogeni Androgeni Inibitori Aromatasi ovaie Conversione periferica Tellez C, et al. Surg Oncol Clin North Am. 1995;4:751 777.

  13. Neoplasie ormono - dipendenti Tamoxifene PREMENOPAUSA Blocco Ovarico (LH-RHa) ORMONOTERAPIA ADIUVANTE Tamoxifene POSTMENOPAUSA Inibitori dell’Aromatasi

  14. Neoplasie ormono–dipendenti EBCTCG metanalisi 5 anni di TAMOXIFENE riducono il tasso annuale di morte per carcinoma mammario del 31% Indipendentemente dall’uso di CT e dall’età (<50, 50—69, ≥70 aa), stato PGR, o altre caratteristiche tumorali 5 anni di TAM sono significativamente più efficaci di solo 1-2 anni (p<0·00001 ricaduta, p=0·01 mortalità) Tamoxifene Riduzione della mortalità anni 5-9 e anni 10-14 maggiore rispetto alla riduzione della mortalità anni 0-4 (anni dell’assunzione del TAM)

  15. Effetto “CARRY-OVER” L’analisi dell’effetto del Tamoxifene negli anni evidenzia che esso continua a proteggere le donne dalle ricadute e dalla morte per carcinoma mammario ben oltre la sua sospensione Effetto “carry-over” di Tam versus nulla Periodi di follow-up Ratio delle ricadute annuali (SE)‏ Ratio della mortalità annuale per carcinoma mammario (SE)‏ Anni 0-1 0,47 (0,05)‏ 0,71 (0,11)‏ Anni 2-4 0,58 (0,05)‏ 0,68 (0,06)‏ Anni 5-9 0,69 (0,06)‏ 0,65 (0,05)‏ Modificata da EBCTG 2005

  16. Neoplasie ormono–dipendenti ATAC 100 mesi: effetto carryover dell’anastrozolo Effetto carryover nella finestra di follow-up post-trattamento Il tasso di ricaduta continua ad essere più basso con anastrozolo La differenza assoluta in riduzione della ricaduta aumenta dal 2.8% dopo 5 anni al 4.8% dopo 9 anni In questo studio l’IA dimostra un significativo maggiore effetto carryover del tamoxifene (HR=0.75, 95% CI 0.61-0.94, p=0.01) ATAC Trialists’ Group, Lancet 2007

  17. TAMOXIFENE IN ADIUVANTE Il TAMOXIFENE (tamoxene, tamoxifene, nolvadex) è lo STANDARD in PRE e PERIMENOPAUSA Associato o meno a blocco ovarico completo con LHRH (enantone, decapeptyl, zoladex) • durata ottimale = 5 anni (20 mg/die) • protegge anche negli anni successivi alla sospensione • può essere indicato anche in postmenopausa Oxford overview, Lancet: 2005

  18. Ormonoterapia in pre-menopausa: linee guida

  19. OT del carcinoma della mammella: cosa abbiamo imparato … Tamoxifene per 5 anni In premenopausa, GOLD STANDARD di trattamento con LHRHa Tamoxifene è stato per anni parte dell’ormonoterapia adiuvante standard per donne in postmenopausa con EBC ormonosensibile I benefici del tamoxifene adiuvante continua per i successivi 5 anni dopo completamento della terapia Tuttavia … Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Lancet 2005 Saphner et al. J Clin Oncol 1996

  20. INIBITORI DELL’AROMATASI in postmenopausa: Confronto con Tamoxifene Randomisation 5 years BIG 1-98 TAMOXIFEN 5 years 2 years 3 years ANASTROZOLE 3 years 2 years 5 years LETROZOLE ATAC 5 years† EXEMESTAN 5 years IES 2–3 years 2–3 years PLACEBO 2–3 years 2 years 3 years ARNO 3 years 2 years ABCSG-8 3 years 3 years 2–3 years 2–3 years ITA 2–3 years 5 years 5 years MA. 17 5 years 5 years

  21. Neoplasie ormono - dipendenti Cosa abbiamo imparato da tutti i trials clinici di trattamento adiuvante con inibitori dell’aromatasi ovvero qual è la strategia di terapia endocrina più efficiente ?

  22. Neoplasie ormono – dipendentiTerapie vecchie e nuove E’ un puzzle estremamente Complicato essenzialmente a causa delle quattro differenti strategie di trattamento che sono state esplorate • Upfront • Strategia sequenziale con early switch (tam x 2-3 aa  IA) • Strategia sequenziale con late switch ( tam x 5  IA) • Switch Inverso (IA  Tam) Tamoxifene versus Inibitori Aromatasi

  23. Analisi combinata delle popolazioni degli studi BIG 1-98 ed ATAC con la strategia di UP-FRONT (9856 donne) La strategia up-front porta ad una riduzione del rischio per tutti gli eventi correlati a carcinoma della mammella con un vantaggio statisticamente significativo per l’uso di IA (differenza assoluta in ricaduta pari al 3,9% a 8 anni) Dowsett, JCO 2010

  24. Deludente ad oggi, l’assenza di una Significativa riduzione del rischio di morte per carcinoma mammario Dowsett, JCO 2010

  25. Analisi combinata degli studi di switch (IES, ABCSG8,ARNO,ITA) (9015 pazienti) La strategia di switch porta ad una più bassa incidenza di eventi correlati al cancro mammario

  26. Ricaduta: differenza assoluta del 3.1% a 3 anni dallo switch (circa 5 anni dalla diagnosi) e del 3.6% a 6 anni dallo switch (circa 8 anni dalla diagnosi) Significativa riduzione del rischio di mortalità da carcinoma mammario (22%) La differenza assoluta nella mortalità per BC è dello 0.7% a 5 anni dalla diagnosi e di 1.7% a circa 8 anni dalla diagnosi

  27. Neoplasie ormono – dipendentiLo studio BIG 1-98 N0: non significativo beneficio N+: la differenza pare NETTAMENTE EVIDENTE in termini di riduzione del rischio di ricaduta per la strategia con IA upfront

  28. Lo studio BIG 1-98: conclusioni Questo dato suggerisce che in presenza di maggiore carico tumorale,iniziare un trattamento con inibitore dell’aromatasi è una strategia più sicura ma: • Sono dati basati su un numero relativamente basso di pazienti e deve essere intepretato con cautela • I pazienti sono stati seguiti per circa 6 anni e nella malattia endocrino responsiva l’intera storia clinica viene dimostrata in 10-15 anni e quindi questi pazienti devono ancora essere monitorati Passare da Letrozolo a Tamoxifene dopo 2 anni non sembra essere detrimentale (studio con 6 anni di Follow up)

  29. Letrozole 2.5 mg qd (n=1655) Observation (n= 613) Neoplasie ormono – dipendentiStudio MA 17 All (except 6) Postmenopausal n = 5168 0-3 months Letrozole 2.5 mg qd (n=2582) Tamoxifen Placebo qd (n=2586)C ~ 5 years adjuvant 5 years extended adjuvant Immediate Letrozole improved1,2: • DFS (HR 0.58; p<0.001) • DDFS (HR 0.60; p=0.002) • OS (HR 0.82; p=0.3) • Delayed (post-unblinding) letrozole improved3: • DFS (HR 0.31; p < 0.0001) • DDFS (HR 0.28; p = 0.002) • OS (HR 0.58; p significant) E’ stato valutato il sottogruppo di 889 donne che erano in premenopausa al momento di iniziare il Tamoxifene … 1.Gosset al. N Engl J Med. 2003;349:1793 2.Goss, P et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262 3.Goss et al. J Clin Oncol. 2008 Apr 20;26(12):1948-55

  30. letrozole Placebo Neoplasie ormono – dipendentiStudio MA 17 Le donne ER+ premenopausali all’inizio del TAM hanno avuto un Significativo beneficio dalla terapia extended con IA dopo essere entrate in menopausa 100 Node +ve All Pts Node -ve 95 11.5% 10.1% 90 % DFS (4 year) 9.6% HR=0.25 P<0.0001 HR=0.37 P=0.008 HR=0.00 P=0.005 85 80 75

  31. Neoplasie ormono – dipendentiStudio MA 17 HR=0.42 P=0.03 HR=0.65 P=0.02 HR=0.36 P=0.19 HR=0.85 P=0.4 100 DDFS OS 98 2.8% 96 4.8% 2.5% 94 92 % Event Free (4 year) 90 88 86 84 82 All Prem- All Post- All Pre- All Post- letrozole placebo

  32. Neoplasie ormono – dipendentiStudio MA 17 conclusione Il messaggio importante per la pratica clinica è che donne più giovani possono avere un maggiore beneficio dalla strategia di Late switching (applicabile una volta divenute menopausali) anche se N0 (LFN ascellari negativi)

  33. Neoplasie ormono - dipendenti Dalle linee guida alla pratica clinica: ESMO 2010 Nelle pazienti in post-menopausa gli inibitori dell’aromatasi (AI) sono preferibilmente da utilizzarsi up-front per 5anni [I,A]. Per pazienti che sono in trattamento con tamoxifene, dopo2-3 anni si raccomanda di passare ad un AI [I,A]. Nelle pazienti in post-menopausa, 5 anni di tamoxifene sono ancora un’opzione proponibile per le pazienti a rischio MOLTO BASSO di recidiva. Nel caso delle pazienti che hanno completato 5 anni di tamoxifene, la continuazione con un AI per un ulteriore periodo di 2-5 anni potrebbe essere consigliata soprattutto nei casi di pazienti con malattia con linfonodi positivi. La durata totale per una terapia adiuvante endocrina ottimale è tra 5 e 10 anni. Terapia citotossica ed endocrina dovrebbero essere somministrate in sequenza piuttosto che in combinazione[II,A] anche se non è chiaro se l’AI si possa cominciare in concomitanza con la chemio- terapia o in sequenza dopo la chemioterapia. 34

  34. Qualità di vita La terapia ormonale adiuvante può avere un importante e prolungato impatto sulla qualità di vita delle pazienti dal punto di vista fisico e psicologico Tra i criteri di scelta di una terapia ormonale, importante la valutazione dell’impatto degli specifici effetti collaterali sulla singola paziente

  35. QOL after breast cancer Many of breast cancer (BC) survivors suffer from symptoms, which result directly from BC treatment with tamoxifen, aromatase inhibitors, ovarian suppression. • These women experience: • Vasomotor symptoms • (hot flashes, night sweats, palpitations) • Vaginal dryness • Sexual dysfunction • Cognitive dysfunction • Poor sleep and tiredness • Osteoporosis.. • Fertility problems • Up to 20% of BC patients consider stopping or actually cease endocrine therapy. Hickey, Ann Oncol 2008 Loprinzi, Lancet Oncol 2008

  36. Terapia ormonale e compliance: perchè ha interrotto la terapia? Owsu et al., JCO 2008

  37. Terapia ormonale e compliance: perchè ha interrotto la terapia? • Altre ragioni: • paura degli effetti collaterali • convinzione di essere guarito • non so Owsu et al., JCO 2008

  38. Risks and benefits of endocrine therapy AROMATASE INHIBITORS TAMOXIFEN Venturini M, Del Mastro L, Cancer Treat Rev 2006

  39. EVIDENZE: EFFETTO IA SU OSSO • Impiego di IA comporta una riduzione della densità ossea con aumentato turnover osseo ed una maggior incidenza di fratture ossee • Sottostudio ATAC su densità ossea • Riduzione di BMD su femore e rachide • Nessun pz con BMD normale basale ha sviluppato osteoporosi • Pz con osteopenia richiedono monitoraggio e strategie terapeutiche • Effetto su BMD non più presentedopo sospensione di IA

  40. TERAPIA ormonale con Inibitori aromatasi • Durante il trattamento per carcinoma mammario dobbiamo ricordarci della salute dell’osso • Associare una terapia con bifosfonati se le pazienti presentano osteoporosi o altri fattori di rischio • Oltre alla terapia farmacologica ricordiamoci di indagare gli altri fattori di rischio e riduciamoli

  41. INQUADRAMENTO DEL PROBLEMA Circa il 40% delle pazienti sottoposte a trattamento con IA andrà incontro all’insorgenza di sintomi dolorosi artromialgici Sintomatologia che nella maggior parte delle pazienti compare entro i primi mesi dall’inizio del trattamento, con intensità da lieve a moderata; in una minoranza di pazienti (< 5%) può insorgere in forma più grave con dolori spesso refrattari ai normali trattamenti analgesici I dolori artromialgici rappresentino la prima causa di ridotta aderenza alla terapia, con il rischio di una potenziale riduzione di efficacia della terapia stessa Al momento non sono disponibili linee guida condivise per il trattamento di questo evento avverso, non avendo a disposizione approcci terapeutici efficaci e validati in studi clinici specifici

  42. Incidenza di sintomi muscoloscheletrici in TCR Fase III Nei Trials randomizzati, l’incidenza di sintomi muscoloscheletrici risulta compresa tra il 5% e il 36% delle pazienti in terapia con IA, versus il 4-29% di quelle trattate con tamoxifene con una differenza statisticamente significativa nella maggior parte degli studi

  43. Siti più frequenti di dolore Siti con dolore di massima gravità

  44. Presentazione clinica Nelle pazienti trattate con IA, l’artromialgia si presenta in genere bilateralmente, con dolore simmetrico nei punti di inserzione muscolare e rigidità mattutina, che tendono ad attenuarsi con il movimento. Al quadro si associano spesso disturbi del sonno

  45. Fattori di Rischio Eziopatogenesi DA CHIARIRE Estrogeni ad effetto antinocicettivo periferico con ruolo nella modulazione centrale del dolore Con la soppressione estrogenica da IA si modifica la soglia del dolore: ciò comporta la percezione del tono muscolare stesso con contratture muscolari riflesse. Queste ultime solo alla base della sensazione di dolore alle articolazioni e causa della rigidità mattutina in corso di IA

  46. Algoritmo terapeutico Supplementazione con vitamina D - dose di carico pari a 300.000 UI di colecalciferolo per os, per 2 giorni consecutivi, - mantenimento con 100.000 UI (1 fiala al mese) per os. La Vit D, oltre a essere indispensabile per il mantenimento della salute ossea, potrebbe essere di beneficio in particolare anche nelle pazienti con dolori articolari, grazie al suo potenziale effetto antalgico

  47. Safety Sequential treatment Examestane Group Alterazioni muscoloschel. 50% Osteoporosi 10% Fratture 5% Ipertensione 6% Iperlipidemia 5% Cardiac failure 1% Sintomi ginecologici 20% Sanguinamenti postmenopausali 5% Alterazioni dell’endometrio 4% Trombosi venose 2% Alterazioni muscoloschel. 44 % Il profilo di safety nello studi è consistente con i noti profili di tossicità di examestane e tamoxifene ( diversa modalità di azione diversa tossicità)

  48. A causa del diverso profilo di eventi avversi tra IA upfront e trattamento sequenziale di Tam ed IA, considerare la safety delle due strategie dovrebbe avere un ruolo importante nella impostazione del trattamento

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