NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

1. NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE • Le sindromi linfoproliferative croniche sono malattie monoclonali neoplastiche prevalenti nell’adulto anziano caratterizzate dalla proliferazione e accumulo nel midollo osseo, negli organi linfoidi e nel sangue periferico di linfociti • Sono più frequentemente a fenotipo • La loro frequenza aumenta con l’età Istituto “Seragnoli”-Bologna

2. LA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA (LLC) • La popolazione monoclonale è rappresentata da piccoli linfociti, morfologicamente normali, funzionalmente incompetenti, arrestati in fase precoce del ciclo cellulare (G0-G1), con prolungata sopravvivenza per ridotta apoptosi • Nel 95% dei casi circa il fenotipo è B Istituto “Seragnoli”-Bologna

3. LA LINFOCITOSI B MONOCONALE E’ UNA CONDIZIONE NON PATOLOGICA, NON SINTOMATICA, NON RICHIEDENTE ALCUNA TERAPIA, E TENDENZIALMENTE NON EVOLUTIVA, CHE BIOLOGICAMENTE E’ IDENTICA ALLA LLC, MA DEVE ESSERE DISTINTA CLINICAMENTE DALLA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA LLC Linfocitosi B monoclonale • MONOCLONALITA’ k/ + + • RIARRANGIAMENTO IGHV ± ± • FENOTIPO CD5 / CD19 + + • LINFOADENOMEGALIE ± - • SPLENOMEGALIA ± - • SINTOMI ± - • ANEMIA ± - • PIASTRINOPENIA ± - • NEUTROPENIA ± - • CONTA LINFOCITI NEL SANGUE > 5000/L < 5000/L Istituto “Seragnoli”-Bologna

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5. PATOGENESI DELL’EVENTO NEOPLASTICOL’ORIGINE DELLA LEUCEMIA HA IMPORTANZA PROGNOSTICA • In circa il 50% dei casi la cellula neoplastica origina in una fase di maturazione linfocitaria antigene (Ag) indipendente (pre-centro germinativo nel linfonodo). E’ una cellula “naive” che non presenta mutazioni somatiche del gene IgVH • Nel restante 50% dei casi circa la cellula neoplastica origina in fase maturativa Ag dipendente, post centro germinativo. Il linfocita ha già percorso la fase di maturazione T dipendente (B memoria) e sono presenti mutazioni somatiche del gene IgVH Istituto “Seragnoli”-Bologna

6. EPIDEMIOLOGIA • 25% di tutte le leucemie in Europa • La più frequente leucemia cronica Rara e a fenotipo prevalentemente T in oriente • L’incidenza aumenta con l’ età (età media 63 anni) • Nessuna correlazione etiologica con i principali fattori leucemogeni (ad esempio radiazioni ionizzanti) Istituto “Seragnoli”-Bologna

7. QUADRI CLINICI DELLA LLC • Nel 50% dei casi circa la diagnosi è occasionale sulla base di esami laboratoristici “di routine” • I principali quadri clinici sono caratterizzati da: • Aumento volumetrico dei linfonodi delle stazioni linfoghiandolari superficiali • I linfonodi sono indolenti, mobili, di consistenza non dura, senza tendenza a confluire o alla fistolizzazione • Splenomegalia • Possibile aumento volumetrico dei linfonodi profondi (quasi sempre asintomatici – ECO e TAC) • Anemia e/o piastrinopenia • Complicazioni infettive Istituto “Seragnoli”-Bologna

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10. CAUSE DI ANEMIA NELLA LLC • Ridotta eritropoiesi secondaria ad espansione del clone linfocitario • Aumentata eritrocateresi splenica • Autoanticorpi antieritrocitari (anemia emolitica autoimmune) Istituto “Seragnoli”-Bologna

11. APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC INDAGINI DI LABORATORIO (I) • Esame emocromocitometrico: • riscontro di linfocitosi (> 5.000/ L) • Morfologia dei linfociti • Possibile riscontro di anemia e/o piastrinopenia (10-15% dei casi) Istituto “Seragnoli”-Bologna

12. APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC INDAGINI DI LABORATORIO (II) • Studio del fenotipo di membrana dei linfociti (immunofenotipo): • Markers dei linfociti B (CD19, 20, 21, CD23) • CD5 (a bassa intensità) (CD5/CD19 +) • Ig di superficie (IgM o IgD) a bassa densità con restrizione monotipica per le catene leggere Istituto “Seragnoli”-Bologna

13. APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC INDAGINI DI LABORATORIO (III) • Aspirato midollare: infiltrazione linfoide midollare > 30% • Biopsia ossea: valutazione del tipo di infiltrazione midollare e dell’emopoiesi residua • Analisi delle alterazioni cromosomiche dei linfociti (presenti in circa 50% dei casi) Istituto “Seragnoli”-Bologna

14. BIOPSIA OSSEA NELLA LLC Infiltrazione diffusa da parte di piccoli linfociti Pattern nodulare di infiltrazione linfocitaria Istituto “Seragnoli”-Bologna

15. APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC INDAGINI DI LABORATORIO (IV) INDAGINI STRUMENTALI • Protidemia + elettroforesi (30-50% dei pazienti presentano ipogammaglobulinemia) • Ecografia addominale, Rx torace, TAC torace-addome Istituto “Seragnoli”-Bologna

16. FATTORI PROGNOSTICI NELLA LLC • Importanti in quanto identificano gruppi di pazienti con sopravvivenza molto variabile • Parametri clinico-laboratoristici: • LDH • Stadio clinico • Tipo di infiltrazione midollare • Tempo di raddoppiamento della linfocitosi periferica Istituto “Seragnoli”-Bologna

17. LLC - classificazione secondo RAI STADIO • 0 • I • II • III • IV Linfocitosi B monoclonale : Isolata Con adenomegalie Con organomegalia (Milza / Fegato) Con anemia (Hb < 11 g/dL) Con piastrinopenia (Piastrine < 100.000/uL) Istituto “Seragnoli”-Bologna

18. LLC - classificazione secondo Binet STADIO Linfocitosi B monoclonale con: < 3 aree linfonodali interessate > 3 aree linfonodali interessate Hb < 10 g/dL e/o Piastrine < 100.000/uL, indipendentemente dal numero delle aree linfonodali interessate • A • B • C Istituto “Seragnoli”-Bologna

19. FATTORI PROGNOSTICI NELLA LLC • Parametri biologici: • Presenza di mutazioni somatiche del gene IgVH • Alterazioni cromosomiche: delezione del cromosoma 13, trisomia del cromosoma 12, delezione del cromosoma 17 (anti oncogene p53) e 11 (banda q23) • Espressione fenotipica di CD38 • Espressione di ZAP-70: proteina intracellulare che promuove la trasmissione di segnali di sopravvivenza cellulare. Normalmente presente nei linfociti T e cellule NK, raramente nei linfociti B Istituto “Seragnoli”-Bologna

20. FATTORI PROGNOSTICI NELLA LLC LLC AGGRESSIVA LLC INDOLENTE ZAP 70 + IgVH mutato Delezione 13 IgVH germline CD38 basso CD38 elevato delezione17 ZAP 70- P53 mutato P53 normale Istituto “Seragnoli”-Bologna

21. DECORSO CLINICO DELLA LLC • Progressivo accumulo di linfociti nel midollo e nel sangue • Progressione di stadio • Alcuni pazienti non mostrano progressione nel tempo (“Linfocitosi monoclonale B”) • Evoluzione in leucemia prolinfocitica e/o sindrome di Richter Istituto “Seragnoli”-Bologna

22. SINDROME DI RICHTER • Presenza di masse linfomatose • All’istologia del linfonodo e nel sangue prevalenza di blasti linfoidi, ad elevata attività proliferativa • Sintomi: febbre, perdita di peso, sudorazioni profuse • Scarsa sensibilità alla terapia Istologia di linfonodo Piccoli linfociti, cellule blastiche e figure mitotiche Istituto “Seragnoli”-Bologna

23. STRATEGIE TERAPEUTICHE • 1/3 dei pazienti non necessita di terapia • 1/3 dei pazienti, dopo un periodo di decorso “indolente”, presenta una progressione che richiede terapia • 1/3 dei pazienti richiede immediata terapia per malattia aggressiva Istituto “Seragnoli”-Bologna

24. STRATEGIE TERAPEUTICHE • Le finalità della terapia sono diverse a seconda dell’età, dello stadio, della presenza di sintomi e dall’aggressività della malattia: • Contenimento della malattia • Risoluzione dei sintomi • Prolungamento della sopravvivenza • “Eradicazione” della malattia Istituto “Seragnoli”-Bologna

25. STRATEGIE TERAPEUTICHE • Nessuna terapia (osservazione) • Terapia citotossica a dosi convenzionali con farmaci singoli o in associazione • Anticorpi monoclonali • Terapia citotossica ad alte dosi con trapianto di progenitori emopoietici autologhi • Terapia citotossica ad alte dosi con trapianto di progenitori emopoietici allogenici Istituto “Seragnoli”-Bologna

26. LEUCEMIA PROLINFOCITICA • I linfociti monoclonali nel midollo e nel sangue periferico sono di grandi dimensioni, con ampio citoplasma e evidente nucleolo. Tale popolazione è prevalente e presente nel midollo in proporzione > al 50% Istituto “Seragnoli”-Bologna

27. LEUCEMIA PROLINFOCITICA • Caratteristici marcatori di membrana che la distinguono dalla LLC (elevata espressione delle Ig di membrana) • Più aggressiva della LLC. Molto rara la diagnosi casuale • La clinica è caratterizzata principalmente da splenomegalia (80%) e epatomegalia (50%) e da sintomi quali febbre, astenia, infezioni. Raramente vi sono linfoadenomegalie • Anemia, piastrinopenia, neutropenia • La classificazione in stadi della LLC non si applica. Malattia sempre aggressiva e evolutiva. Istituto “Seragnoli”-Bologna

28. LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE (HAIRY CELL LEUKEMIA) (HCL) • I B-linfociti monoclonali nel midollo e nel sangue periferico sono caratterizzati da lunghe e sottili protrusioni citoplasmatiche simili a capelli Striscio di sangue Aspirato midollare Istituto “Seragnoli”-Bologna

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30. LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE (HAIRY CELL LEUKEMIA) (HCL) • La clinica è rappresentata per lo più da splenomegalia di grado variabile, talora marcata • Anemia, neutropenia e piastrinopenia • Astenia, affaticabilità, calo ponderale, infezioni • La diagnosi si fonda sul riscontro delle cellule hairy, sulla biopsia ossea e sull’immunofenotipo • La terapia è molto efficace sia all’esordio che ad eventuale ripresa di malattia. I farmaci principali sono la 2- Clorodesossiadenosina e la Pentostatina Istituto “Seragnoli”-Bologna

31. MARCATORI DI MEMBRANA NELLE SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE LLC: leucemia linfatica cronica, LPL: leucemia prolinfocitica, HCL: Hairy cell leukemia, LF: linfoma follicolare, LM: linfoma mantellare Istituto “Seragnoli”-Bologna