TRAITEMENT de L'HEMOPHILIE avec INHIBITEURS

1. TRAITEMENT de L'HEMOPHILIE avec INHIBITEURS JF SCHVED Laboratoire d’Hématologie CHU Montpellier

2. AC inhibiteurs et Hémophilie • Les facteurs anti hémophiliques actuels sont efficaces • Les facteurs anti-hémophiliques actuels sont sûrs • Les facteurs antihémophiliques sont toujours immunogènes • Lorsque les facteurs antihémophiliques sont disponibles en quantité suffisante, l'apparition d'un inhibiteur est la principale crainte, sa prise en charge est difficile et coûteuse

3. AC inhibiteurs et hémophilie • Qu'est ce qu'un inhibiteur? • Comment le diagnostiquer?

4. AC inhibiteurs dans l'Hémophilie: Diagnostic • Principe : • Mesurer la capacité du plasma à inhiber l'activité F VIII • Detection: • Y'a-t-il une activité inhibitrice anti VIII? • Dosage: • Quelle est l'intensité de l'inhibition?

5. DETECTION des ANTI F VIII • Incubation (1:1, 2 h à 37°C) : • A:Plasma titré à 100% F VIII + plasma patient • B :Plasma titré à 100% F VIII+ tampon • Dosage de l'activité résiduelle F VIII • Dans le mélange A [plasma 100% + plasma patient • Dans le mélange B [plasma 100% + tampon] Dans ce mélange, le taux attendu de F VIII est 50% • Interpretation • F VIII dans le mélange A < 50% = présence d'un ihibiteur dans le plasma • F VIII dans le mélange A = F VIII dans le mélange B : pas d'inhibiteur

6. ANTI F VIII: détection Plasma titré à 100% T° 1 vol. 1 vol. 1 vol. 1 vol. Plasma patient Tampon F VIII < 50 % F VIII = 50%

7. 50 % 25% 1 2 TEST BETHESDA % Activité résiduelle (log) Cut-off : 0.6 UB/ml Unités Bethesda

8. Faibles répondeurs titre < 5 UB Réponse anamnestique faible ou absente Forts répondeurs Ac apparaît tôt titre > 5 UB Réponse anamnestique rapide (4-10 j) après nouvelle injection ANTI FVIII : Forts/faibles répondeurs

9. PRISE en CHARGE des INHIBITEURS • Peut-on les prévenir? • Traitement des hémorragies • Traitement de l'inhibiteur

10. Génétique Histoire familiale Ethnie Mutations FVIII HLA; IL10; TNFa Environnement Therapeutique FVIIIpl ? rFVIII ? rFVIII BBD ? Age Mode d'administration A2 INHIBITEURS: FACTEURS de RISQUE A1 C1 C2 A3 J.Astermark, 2005 J.Goudemand,2006 Wight, 2003; Kreuz, 2004; Escuriola, 2006

11. INFLUENCE du TRAITEMENT sur la PREVALENCE des INHIBITEURS • 34 patients avec inhibiteurs sur 148 patients • 16 patients (13 traités par rFVIII): > 5 UB • 23 patients (19 traités par rFVIII): > 5 UB et/ou ITI • Date du diagnostic • < 10 JCPA chez 9 patients • 10 à 20 JCPA chez 17 patients • 21 à 50 JCPA chez 5 patients • > 50 JCPA chez 3 patients • 7/62 (11%) traités par dérivés plasmatiques F VIII (pFVIII) • 27/86 (30%) traités par recombinant F VIII (rFVIII) Goudemand et al, Blood 2006

12. PRISE en CHARGE des INHIBITEURS • Peut-on les prévenir? • Traitement des hémorragies • Traitement de l'inhibiteur

13. HEMOPHILIE avec INHIBITEURS: TRAITEMENT des HEMORRAGIES • Traitement local aussi souvent que possible • Immobilisation • Glace • Compression du site hémorragique… • Antifibrinolytiques • Acide tranexamique

14. HEMOPHILIE avec INHIBITEURS: TRAITEMENT des HEMORRAGIES • Faibles répondeurs (<5 UB) • Les fortes doses de FVIII sont habituellement efficaces • Doses préconisées: 20 UI/Kg + 20 UI/Kg par UB • Ex: 20 kg, 4 UB => 400 + 1600 = 2000 UI • Taux de facteur mesuré immédiatement après perfusion: essayer d'obtenir un taux de 30%

15. HEMOPHILIE avec INHIBITEURS: TRAITEMENT des HEMORRAGIES • Forts répondeurs ou échec chez faible répondeur • FeibaTM : 50 à 100 µg/Kg toutes les 8 à 12 heures • NovosevenTM : 90 µg/Kg toutes les 2 à 6 heures ou 270 µg/Kg une seule fois

16. MODE D'ACTION du FACTEUR VII ACTIVE

17. MODE D'ACTION DU rF VIIa • Conception classique: action TF dépendante

18. FACTEUR TISSULAIRE 49 57 NH2 186 209 220 242 COOH 263

19. Fibroblaste

21. X Xa Domaine catalytique du FVII EGF2 TF1 EGF1 Gla FACTEUR TISSULAIRE - F VII VIIa TF2

22. Facteur Tissulaire (FT) VII VII XI XI a FT- VIIa FT- VIIa IX VIII VIIIa IXa X Va Xa V Fibrinogène II ------> IIa XIIIa Fibrine

23. MODE D'ACTION DU rF VIIa • L'action TF dépendante n'explique pas tout • Pourquoi nécessité de hautes concentrations? • Kd de la liaison TF-rFVIIa: 0,5nM • Concentration de rFVIIa pour hémostase en absence de facteur VIII très supérieure (>25nM)

24. MODE D'ACTION DU rF VIIa • Conception classique: Action TF dépendante • Conception récente Action indépendante du TF

25. MODE D'ACTION DU rF VIIa • rFVIIa et plaquettes • Plaquettes activées par thrombine expose des phospholipides chargés négativement qui servent de support à la coagulation et permettent la génération massive de thrombine nécessaire pour hémostase efficace • F VIIa se fixe de façon non spécifique sur les plaquettes (faible affinité)

26. Granules delta Glycoprotéines Granules alpha Glycogène Microtubules Sytème canaliculaire ouvert Mitochondrie Granules denses

27. - - MEMBRANE PLAQUETTAIRE Plaquette non activée Plaquette activée Total PL Sph PC PE PS (PI) EXT INT

28. Va IX IXa II Xa VIIIa X IIa

29. MODE D'ACTION DU rF VIIa • Facteurs influençant l'efficacité de l'hémostase • Concentration des facteurs de coagulation influence quantité de thrombine générée, et la qualité du caillot • Structure du caillot influence sa sensibilité à la fibrinolyse • Forte concentration de thrombine active le TAFI qui protège le caillot contre fibrinolyse

30. MODE D'ACTION DU rF VIIa • rFVIIa chez l'hémophile • Chez l'hémophile, génération de thrombine altérée, l'explosion de thrombine à la surface des plaquettes n'a pas lieu • Doses pharmacologiques de rFVIIa permettant de passer de 1 U/ml à 30-80 U/ml restaure une hémostase efficace in situ

31. FEIBATM vs NOVOSEVENTM FENOC STUDY Randomized study FEIBA/rFVIIa FENOC STUDY FEIBA (75-100 UI/kg) rFVIIa (90 à 120 UI/kg) 66 patients 27 centres in EU Astermark, Blood 2006

32. rFVIIa FEIBA FEIBAR vs NOVOSEVENR: The FENOC Study Not effective Poorly or Partially effective Effective Astermark, Blood 2006

33. HEMOPHILIE et INHIBITEURS • Problèmes non résolus • Critères d'efficacité si hémorragie non extériorisée • Quelle dose? • Quelle surveillance biologique? • Possibilités de prophylaxie