Les inhibiteurs de la protéase dans le traitement contre le virus de l’hépatite C : Mise à jour

1. Les inhibiteurs de la protéase dans le traitement contre le virus de l’hépatite C :Mise à jour Chapitre2 – Interactions médicamenteuses importantes avec des inhibiteurs de la protéase du virus de l’hépatite C en monoinfection ou en coinfection avec le VIH Novembre 2012

2. Interactions médicamenteuses importantes avec des inhibiteurs de la protéase du virus de l’hépatite C en monoinfection ou en coinfection avec le VIH Alice Tseng, Pharm.D., FCSHP, AAHIVP Hôpital général de Toronto Université de Toronto

3. Aperçu Passer en revue les principes des interactions médicamenteuses Comprendre comment la pharmacologie des AAD contribue aux interactions médicamenteuses Mettre l’accent sur les principales interactions médicamenteuses avec les agents contre le VHC Décrire une stratégie d’identification et de prise en charge des interactions médicamenteuses Identifier des ressources pertinentes sur les interactions médicamenteuses avec des agents contre le VHC

4. Interactions médicamenteuses Pharmacodynamique Variation de l’effet pharmacologique d’un médicament Activité ou toxicité additive, synergique ou antagoniste p. ex., ribavirine + AZT =  anémie Pharmacocinétique Variation de la quantité de médicament(s) dans l’organisme L’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination peuventêtre touchés Les transporteurs ou le CYP450 y participent souvent

5. Interactions touchant le métabolisme des médicaments La majorité des médicaments sont transformés en formes inactives avant l’élimination par le biais de réactions de phase I (oxydation) ou de phase II (conjugaison) Le cytochrome P450 est principalement responsable des réactions de phase I Superfamille d’enzymes microsomiques à hème Principalement situées dans le foie et l’intestin grêle; se trouvent aussi dans les reins, les poumons et le cerveau Le CYP 3A4, l’isoenzyme la plus exprimée, participe au métabolisme d’environ 50 % des médicaments utilisés à des fins cliniques Autres : CYP 2D6, 2C9, 2B6, 1A2, etc. Glycoprotéine P Transporteur transmembranaire d’expulsion qui empêche l’accumulation des médicaments à l’intérieur des cellules; agit sur une vaste gamme de substrats. L’inhibition ou l’induction de cette protéine peut provoquer des variations significatives de l’exposition au médicament

6. Termes

7. La pharmacologie du bocéprévir et du télaprévir = +++  de potentiel d’interactions avec d’autres médicaments • peut être significatif sur le plan clinique • parfois imprévisible

8. Conséquences potentielles des interactions médicamenteuses avec des AAD Les interactions peuvent survenir de deux manières : les concentrations des AAD peuvent être modifiées par un autre médicament; les concentrations des médicaments concomitants peuvent être modifiées par un AAD. Les conséquences potentielles comprennent les suivantes : Risque accru de toxicité Réduction de l’efficacité

9. Interactions avec les statines La plupart des statines sont des substrats des enzymes du P450 Les AAD peuvent augmenter significativement les concentrations des statines : Atorvastatine :130 %  avec le bocéprévir,7,88 fois  avec le télaprévir Pravastatine : 60 %  avec le bocéprévir  risque de toxicité, y compris la myopathie et la rhabdomyolyse [Monographies de Victrelis et d’Incivek, 2011. Communiqué de la FDA sur l’innocuité des médicaments contre le VIH/SIDA, 1er mars 2012]

10. Atorvastatine à 40 mg + bocéprévir :  de 130 % de l’ASC de l’atorvastatine et de 170 % de la Cmax p/r à l’atorvastatine seule Recommander une  de la dose d’atorvastatineen concomitance avec le bocéprévir; surveiller les symptômes de toxicité liés aux statines si l’atorvastatine est administrée à > 40 mg/j Atorvastatine à 20 mg + télaprévir : ASC de l’atorvastatine 7,88 fois plus  L’association est contre-indiquée Interactions entre l’atorvastatine et le bocéprévir ou le télaprévir 30 000 100 25 000 Atorvastatine seule Atorvastatine + bocéprévir 10,0 20 000 Avec télaprévir 1,00 Concentration (ng/mL) Concentration de l’atorvastatine (pg/mL) 15 000 Sans télaprévir 10 000 0,10 5 000 0 0,01 0 8 16 24 32 40 48 0 10 20 30 40 50 Durée (heures) Durée nominale (heures) Hulskotte EGJ et al. HEP DART 2011, Koloa, Hawaï, affiche 122 Lee JE et al. Antimicrob Agents Chemother 2011, 55(10):4569-74

11. Effet du télaprévir à l’état d’équilibre sur la pharmacocinétique de l’amlodipine à 5 mg Inhibiteurs calciques L’amlodipine, le diltiazem, la félodipine, la nifédipine, la nicardapine et le vérapamil sont des substrats du CYP3A4 Leursconcentrations peuvent être  par le bocéprévir ou le télaprévir Faire preuve de prudence, assurer une surveillance clinique Envisager une diminution de la dose 5,00 Avec télaprévir 0,50 Concentration (ng/mL) Sans télaprévir 0,05 0,01 0 50 100 150 200 250 Durée nominale (heures) •  de 179 % de l’ASC de l’amlodipine • Surveiller les signes de toxicité liée à la dose Lee JE et al. Antimicrob Agents Chemother 2011, 55(10):4569-74

12. Médicaments antihypertenseurs

13. Le traitement de la dépression chez les patients infectés par le VHC

14. Interactions avec la méthadone • La méthadone est métabolisée par le CYP2B6, le CYP2C19 et leCYP3A4,Taux de liaison aux protéines de 85 %; l’isomère R est l’énantiomère biologiquement actif • Interaction avec le bocéprévir : • En présence du bocéprévir à des concentrations à l’état d’équilibre, l’ASC de la R-méthadone  de 16 % et sa Cmax de 10 %; aucun effet clinique observé, y compris le sevrage des opiacés • La méthadone n’a aucun effet sur les concentrations de bocéprévir • Interaction avec le télaprévir : • En présence de télaprévir à l’état d’équilibre, la Cmin de la R-méthadone  de 31 %, la Cmax de 21 % et l’ASC  de 21 %, mais la Cmin médiane de la R-méthadone libre était comparable avant et pendant l’administration concomitante du télaprévir. De plus, on n’a observé aucun symptôme de sevrage. • L’ajustement de la dose de méthadone a priori n’est pas nécessaire lorsqu’on instaure un traitement par un AAD, mais on recommande une surveillance étroite et un ajustement de la dose de méthadone au besoin. Hulskotte et al. 2012, Van Heeswijk et al. 2011.

15. L’administration concomitante de contraceptifs hormonaux avec des AAD Les contraceptifs hormonaux peuvent être moins efficaces chez les femmes prenant le bocéprévir ou le télaprévir Bocéprévir (Victrelis) :  de 99 % de l’ASC de la drospirénone,  de 24 % de l’ASC de l’éthinyloestradiol Utiliser deux autres méthodes de contraception efficaces pendant un traitement par le BOC et l’association PEG-IFN/RBV La drospirénone (Yaz®, Yasmin®, Angelique®) est contre-indiquée Télaprévir (Incivek) :  de 28% de l’ASC,  de 33 % de la Cmin de l’éthinyloestradiol Utiliser deux méthodes de contraception non hormonales efficaces pendant un traitement par le TVR et pendant les deux mois suivant la dernière dose de TVR. Garg V et al. 2011, Kasserra C et al. 2011.

16. Interactions avec les benzodiazépines La majorité de ces molécules sont des substrats du CYP3A4 Risque de sédation excessive/prolongée Le midazolam et le triazolam oraux sont contre-indiqués pendant un traitement par le bocéprévir ou le télaprévir Midazolam i.v. : Envisager une  de la dose et une surveillance étroite des signes de dépression respiratoire ou de sédation prolongée Autres benzodiazépines :  de la dose et surveillance Envisager l’utilisation de benzodiazépines glucuronidées : Lorazépam, oxazépam, témazépam Garg V et al. 2012, Kasserra C et al. 2011.

17. Corticostéroïdes inhalés Les corticostéroïdes sont des substrats du CYP3A4  possible de la concentration de corticostéroïdes, causant une réduction significative des concentrations sériques de cortisol Fluticasone et budésonide inhalés/par voie nasale : Si possible, éviter l’administration concomitante avec des IP du VHC, surtout sur une période prolongée. Envisager l’utilisation d’un corticostéroïde associé à un taux de suppression surrénalienne réduit (p. ex., béclométasone, ciclésonide) Utiliser la dose la plus faible possible, envisager des options non stéroïdiennes Foisy MM et al. HIV Med 2008;9:389-96. Monographies de Victrelis et d’Incivek, 2011

18. Inhibiteurs de la PDE5(sildénafil, tadalafil, vardénafil) Les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) sont des substrats du CYP3A4 Les AAD peuvent  les concentrations Effets secondaires liés à la dose (céphalées, vasodilatation, dyspepsie, troubles de la vue) Contre-indiqués avec les AAD si utilisés contre l’hypertension artérielle pulmonaire (HAP) Dans les cas de dysfonction érectile, utiliser une plus faible dose du médicament avec un AAD : Sildénafil : 25 mg toutes les 48 heures, tadalafil : 10 mg toutes les 72 heures Ne pas utiliser avec le vardénafil Monographies de Victrelis et d’Incivek, 2011

19. Interactions entre les médicaments contre le VHC et ceux contre le VIH Les difficultés en matière de traitement des patients infectés par le VHC et le VIH Toxicités additives : Anémie : ribavirine, zidovudine, AAD SNC : interféron, éfavirenz Potentiel d’interactions réciproques négatives Concentrations  des agents contre le VIH Concentrations  des AAD contre le VHC Kiser JJ et al. Hepatology 2012; 55:1620-8 Tseng A, Foisy M. Curr Infect Dis Report 2012; 14(1):67-82

20. Options de traitement antirétroviral (ARV) chez les patients prenant le bocéprévir ou le télaprévir

21. La prise en charge des interactions médicamenteuses :1) Le bilan des médicaments S’assurer que les dossiers relatifs aux médicaments sont à jour à chaque visite Médicaments sur ordonnance, produits en vente libre, vitamines/produits à base de plantes, drogues à usage récréatif, inhalateurs et agents topiques ou utilisés au besoin Confirmer les doses et les médicaments utilisés au besoin Inclure tous les nouveaux produits et les produits abandonnés Sensibilisation du patient : Encourager les patients à consulter un professionnel avant de prendre un nouveau supplément ou médicament sur ordonnance ou en vente libre Communication avec les autres professionnels de la santé!

22. La prise en charge des interactions médicamenteuses : 2) Identification des interactions potentielles Utiliser une approche systématique pour identifier les associations potentiellement préoccupantes Mettre en pratique ses connaissances sur les caractéristiques pharmacocinétiques connues Chevauchement des voies du CYP, substrat, inducteur, inhibiteur Indice de suspicion élevé pour certaines classes de médicaments Utiliser les ressources d’information sur les médicaments à jour : Monographies de produits, CPS, publications Résumés de conférences, sites Web spécialisés sur les interactions médicamenteuses avec les agents contre le VHC

23. Médicaments contre-indiqués avec le bocéprévir et le télaprévir (1) Monographies de Victrelis et d’Incivek, 2011

24. Médicaments contre-indiqués avec le bocéprévir et le télaprévir (2) Monographies de Victrelis et d’Incivek, 2011

25. La prise en charge des interactions médicamenteuses :options thérapeutiques Déterminer la signification clinique Évaluer les options de traitement : Modifier la dose/la fréquence du traitement Remplacer par un autre agent Certains médicaments peuvent-ils être arrêtés temporairement ou en permanence pendant le traitement par un AAD? Tenir compte de la commodité pour le patient et des facteurs liés au coût Les conseils au patient et la surveillance étroite sont cruciaux

26. Résumé Potentiel élevé d’interactions pharmacocinétiques entre les antiviraux à action directe et d’autres classes de médicaments Les conséquences peuvent inclure l’échec du traitement et la toxicité accrue Les interactions peuvent souvent être prises en charge, mais nécessitent une sensibilisation accrue Utiliser une approche systématique pour identifier et prendre en charge les schémas thérapeutiques individuels Importance d’une équipe multidisciplinaire spécialisée comprenant un pharmacien

27. Générales Hansten PD. Science Med 1998;16-25. Kashuba ADM, Bertino JS Jr. Drug Interactions in Infectious Diseases, 2e édition, 2005:13-39. Metheny CJ et al. Pharmacotherapy 2001;21:778-96. Interactions dans le cadre du traitement des infections au VHC et au VIH : Lundkvist J et al. Hepatology 2012;55:1620-8. Tseng et Foisy. Curr Infect Dis Rep 2012;14:67-82. Internet Clinique d’immunodéficience de l’Hôpital général de Toronto; www.hivclinic.ca Liverpool Pharmacology Group; www.hep-druginteractions.org www.hcvdruginfo.ca Ressources additionnelles

28. La Fondation canadienne du foie (FCF) a été le premier organisme dans le monde à avoir pour mission de fournir du soutien pour la recherche et l’éducation sur les causes, les méthodes diagnostiques, la prévention et les traitements de toute maladie du foie. Par l’entremise de ses sections, la FCF a pour objectif de promouvoir la santé du foie, de sensibiliser la population aux maladies du foie, de faire connaître ces maladies, d’amasser des fonds en vue de la recherche et d’apporter du soutien aux personnes aux prises avec une maladie du foie. Pour obtenir plus d’information, visitez le www.liver.ca ou téléphonez au 1-800-563-5483. Ce projet a pu être réalisé grâce au soutien financier de Merck Canada Inc. Les points de vue, l’information et les opinions contenus dans les présentes sont ceux des auteurs et ne reflètent pas nécessairement les points de vue et les opinions de Merck Canada Inc. La Fondation canadienne du foie tient à remercier les professionnels de la santé participants pour leurs contributions à ce projet et pour leur engagement à l’égard de la santé du foie des Canadiens.